CHIARITO UN MECCANISMO
CHE CREA LA DIFFERENZA SESSUALE
Molte differenze fisiologiche e comportamentali tra i sessi derivano dall’azione degli ormoni steroidi sull’encefalo nel corso dello sviluppo. E’ ormai accertato che nel cervello dei maschi, e non in quello delle femmine, lo steroide sessuale femminile estradiolo derivato dal testosterone, l’ormone androgeno per eccellenza, ha un ruolo nel definire i circuiti neuronici specifici dell’encefalo del maschio. Non sono ancora noti i meccanismi che consentono all’estradiolo di indurre la formazione di tali circuiti, perciò uno studio condotto da Schwarz e colleghi, che ha individuato e descritto la via di segnalazione che media l’effetto dello steroide sulla formazione delle spine dendritiche nei neuroni dell’ipotalamo, rappresenta un significativo passo in avanti in questo campo.
(Schwarz J. M., et al. Estradiol induces hypothalamic dendritic spines by enhancing glutamate release: a mechanism for organizational sex differences. Neuron 58, 584-598, 2008).
I neuroni ipotalamici dei ratti neonati maschi hanno più spine dendritiche di quelli omologhi delle neonate di sesso femminile, e presumibilmente formano più contatti sinaptici. Se le femmine neonate sono precocemente trattate con estradiolo, il numero delle spine dendritiche, in un arco temporale di ore, progressivamente aumenta fino a raggiungere il numero di quelle dei maschi. Il fenotipo maschile, così indotto nel cervello delle femmine di ratto, rimane in permanenza.
Schwarz e i suoi collaboratori del Program in Neuroscience della University of Maryland di Baltimore (USA), hanno dimostrato che gli effetti dell’estradiolo potrebbero essere simulati mediante il trattamento con NMDA (N-metil-D-aspartato, una molecola che caratterizza un tipo di recettori per il glutammato) e bloccato mediante antagonisti dei recettori del glutammato. Questa evidenza implica la mediazione del sistema di segnalazione del glutammato per gli effetti dell’estradiolo.
Poiché l’estradiolo non alterava il numero o le funzioni dei recettori del glutammato, si poteva desumere un effetto al livello della neurotrasmissione. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno misurato la PPR (paired pulse ratio) dei neuroni glutammatergici, che è inversamente proporzionale al rilascio di glutammato, in sezioni di ippocampo provenienti da femmine trattate e di controllo. Poi hanno trattato con estradiolo neuroni ipotalamici di femmina in coltura ed hanno misurato il tasso al quale un colorante di membrana era rilasciato dai terminali presinaptici in risposta alla depolarizzazione.
Entrambi gli esperimenti hanno dimostrato che l’estradiolo incrementava il rilascio di glutammato entro le due ore dal trattamento. E’ emerso che il legame dell’estradiolo ai recettori degli estrogeni (ER) era fondamentale perché si avesse questo effetto e, al contrario, il blocco degli ER era in grado di impedire l’aumento di rilascio di glutammato.
La stimolazione degli ER è classicamente posta in relazione con la regolazione dell’espressione genica, ma sembrava improbabile che un tale meccanismo potesse essere attivo in questo caso, per la rapidità con la quale si determinavano gli effetti sul rilascio del glutammato.
Gli ER possono anche attivare direttamente alcune protein-chinasi e, infatti, è risultato che l’attività della fosfatidil-inositolo-3-chinasi (PI3K) era aumentata entro un’ora dal trattamento con estradiolo dei neuroni ipotalamici in coltura. Bloccando, poi, la PI3K, si abolivano gli effetti dell’estradiolo, sia sul rilascio del glutammato, sia sulla formazione di spine dendritiche.
A questo punto, Schwarz e i suoi collaboratori hanno indagato i meccanismi che portano, mediante l’aumentato rilascio di glutammato e la conseguente attivazione dei recettori post-sinaptici, ad alterare la formazione delle spine dendritiche.
Nei neuroni in coltura, a tre ore di distanza da un trattamento con estradiolo, si assisteva all’aumento di attività di varie protein-chinasi attivate da mitogeni (MAPK), fra cui MEK1/2 e c-Jun chinasi. Questo effetto dipendeva dall’attivazione dei recettori per il glutammato e si è rilevato che il blocco dell’attività delle MAPK aboliva gli effetti dell’estradiolo sulla formazione delle spine dendritiche nelle femmine di ratto.
Da questi risultati comincia ad emergere la via di segnalazione mediante la quale l’estradiolo regola la formazione delle spine dei dendriti: la stimolazione degli ER innalza il livello di attività del PI3K, che accresce il rilascio del glutammato pre-sinaptico, il quale aumenta l’attivazione dei suoi recettori post-sinaptici innescando un meccanismo dipendente dalle MAPK per la formazione delle spine.
Rimangono da scoprire i dettagli del processo, ma i risultati presentati da Schwarz e colleghi in questo ottimo lavoro sono già sufficienti ad illustrare come la comunicazione trans-sinaptica tra cellule può dare forma ai circuiti neuronici durante lo sviluppo, intervenendo nell’organizzazione morfo-funzionale delle differenze sessuali.
L’autrice
della nota ringrazia Giuseppe Perrella, presidente della Società Nazionale di
Neuroscienze, con il quale ha discusso l’argomento trattato, e Isabella
Floriani, collaboratrice editoriale, per la correzione della bozza.