UN MECCANISMO COMUNE A DEFICIT COGNITIVI DI SVILUPPO DIVERSI

 

 

È noto che i disturbi dello sviluppo umano causati da disfunzioni della cromatina spesso presentano manifestazioni cliniche comuni, come i deficit cognitivi, ma il perché di tali espressioni convergenti per mutazioni in geni distinti, fino ad oggi non ha trovato spiegazioni in termini di meccanismi molecolari. Varie proteine che modulano la struttura della cromatina sono state implicate in queste alterazioni neuroevolutive e, alcune di esse, condividono aspetti fenotipici. Kernohan e i suoi colleghi del Department of Paediatrics, Canadian Institutes of Health Research, London, Ontario (Canada), hanno accertato che tre di queste proteine associate a malattia interagiscono con un subset di geni imprinted[1] suggerendo l’esistenza di un meccanismo molecolare comune in tre gravi patologie neuroevolutive quali il ritardo mentale dell’alfa-talassemia legato al cromosoma X (ATR-X), la sindrome di Rett (RTT) e la sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) (Kernohan K. D. et al. ATRX partners with cohesin and MeCP2 and contributes to developmental silencing of imprinted genes in the brain. Dev. Cell 18, 191-202, 2010).

La sindrome ATR-X è causata da mutazioni nel gene ATRX, che codifica un fattore di rimodellamento della cromatina. L’eliminazione di ATRX in cellule di topo altera la coesione dei cromatidi durante la mitosi, perciò i ricercatori hanno indagato se ATRX interagisce con la coesina, ossia con il complesso proteico che controlla questo processo. Infatti, le subunità di coesina e ATRX hanno rivelato co-immunoprecipitazione nel proencefalo di topo, indipendentemente dalla mitosi. Inoltre, sempre nel tessuto proveniente da questa regione del cervello murino, il complesso ATRX-coesina era associato a MECP2[2], una proteina che appartiene ad una famiglia di macromolecole polipeptidiche che contiene un dominio MBD (methyl-CpG binding domain) ed è in grado di legarsi specificamente al DNA metilato. Poiché MECP2 e coesina sono molecole regolatrici della cromatina delle quali si conoscono forme mutate all’origine del fenotipo, rispettivamente della sindrome di Rett e della sindrome di Cornelia de Lange, i ricercatori si sono chiesti in che modo questo complesso di proteine associate alla cromatina funzioni nello sviluppo del cervello.

L’immunoprecipitazione allele-specifica della cromatina ha rivelato che le molecole di ATRX, MECP2 e subunità della coesina sono numerose e co-localizzate presso la ICR (imprinting control region) H19 con legame preferenziale all’allele materno. Nell’uomo e nel topo le mutazioni di ATRX causano un’aberrante metilazione del DNA ad elementi ripetitivi, ma Kernohan e i suoi collaboratori non hanno rilevato variazioni nella metilazione di H19 nei topi knockout per ATRX nel proencefalo, mentre hanno accertato alterazioni dell’acetilazione e della metilazione degli istoni. In questi roditori, durante l’embriogenesi non si aveva espressione né di H19 né del vicino gene imprinted Igf2 (Insulin-like growth factor 2), mentre dopo la nascita questi due geni sono iperespressi. E’ interessante rilevare che ciò è dovuto all’accresciuta espressione dell’allele materno, normalmente represso dopo la nascita, e non alla riattivazione dell’allele paterno silente.

In alcuni studi recenti si sono avute evidenze sperimentali di un ruolo di MECP2 e coesina nel looping cromosomico e, poiché da questa sperimentazione è emersa l’iperespressione di altri geni imprinted in assenza di ATRX, Kernohan e colleghi ipotizzano che il complesso ATRX-MECP2-coesina è implicato nella trans-regolazione di una rete di geni imprinted precedentemente identificata. Secondo i ricercatori canadesi, la repressione di questo subset di geni, che sembra essere necessaria per la normale maturazione del cervello, è dovuta all’azione in cooperazione dei tre geni implicati nelle tre diverse sindromi che, all’alterazione di questo meccanismo comune, devono la somiglianza fenotipica.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono su questo sito.

 

Nicole Cardon

BM&L-Aprile 2010

www.brainmindlife.org

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

 

 



[1] L’imprinting genomico è un processo che conferisce un’impronta specifica ai geni provenienti da ciascun genitore, così che i geni imprinted provenienti dalla madre saranno diversi e riconoscibili da quelli trasmessi dal padre.

[2] E’ localizzata sul braccio lungo del cromosoma X (soggetta a inattivazione-X) e da molto tempo è stata messa in relazione con la sindrome di Rett, una delle cause più frequenti di ritardo mentale nelle bambine. MECP2 si è mostrata in grado sia di attivare che di reprimere geni, anche se è più nota la sua azione che porta al silenzio di geni codificanti proteine non necessarie. Nelle nostre “Note e Notizie” sono stati recensiti numerosi lavori che hanno indagato il ruolo di questa proteina.