SCOPERTO UN NUOVO
MECCANISMO NELLA MATURAZIONE SINAPTICA
La sinaptogenesi rimane uno degli eventi più affascinati nello sviluppo del sistema nervoso, costituendone la fase culminante in cui si definisce il sostrato di tutte le sue proprietà caratteristiche, dal più piccolo evento molecolare di comunicazione periferica al pensiero umano.
La formazione e la maturazione sinaptica dell’encefalo è un fenomeno senza equivalenti in biologia, per il numero delle strutture implicate e l’alta specificità delle connessioni in senso topologico, tipologico e molecolare. Sebbene non vi siano stime certe del numero totale delle sinapsi, per farsi un’idea dell’ordine di grandezza, basti pensare che un solo neurone di Purkinje del cervelletto riceve più di 100.000 terminali sinaptici e che il totale dei neuroni encefalici è attualmente valutato nell’ordine dei 100 miliardi. Se a queste si aggiungono le sinapsi gliali, sia quelle glia-neuroni, sia quelle glia-glia, è facile rendersi conto delle straordinarie dimensioni del fenomeno. La precisione con la quale si formano gli specifici contatti ha certamente origine nel piano di produzione, migrazione e maturazione delle cellule nervose con la definizione delle caratteristiche di dendriti e assoni, tuttavia la sinaptogenesi può considerarsi un fenomeno ben individuato e distinto. Nel corso della filogenesi si è evoluto un processo di segnalazione a cascata bi-direzionale fra gli assoni e le componenti post-sinaptiche, che assicura la formazione della giunzione fra le cellule giuste e, soprattutto, l’allineamento fra i punti di rilascio del neurotrasmettitore e gli aggregati recettoriali del tipo specifico richiesto.
Formati i contatti attivi, si determina un’ulteriore definizione strutturale e funzionale che migliora i parametri di forza ed affidabilità delle sinapsi.
Mentre alcune sinapsi maturano, altre si atrofizzano e scompaiono. Le sinapsi così selezionate possono essere preservate come tali per lunghi periodi o costantemente rimpiazzate al fine di conservare le informazioni codificate su base bioelettrica, biochimica, strutturale e genetica, ed espresse nella morfologia delle miriadi di circuiti di cui sono parte.
Lo sviluppo sinaptico implica una successione graduale di modificazioni strutturali, funzionali e molecolari. Non c’è ancora certezza su quali siano i primi eventi che portano al contatto sinaptico e, poiché sia l’apparato molecolare presinaptico che gli aggregati recettoriali postsinaptici sono già definiti prima che si stabilisca la connessione, è difficile determinare se il ruolo di iniziatore spetti al compartimento presinaptico o a quello postsinaptico.
Sebbene la distinzione non sia tanto netta e sempre evidente, si riconoscono, in genere, due stadi nello sviluppo delle sinapsi: lo stadio della formazione, costituito dagli eventi più precoci che generano contatti giunzionali, e quello della maturazione in cui le strutture raggiungono la piena espressione morfo-funzionale.
Le reti sinaptiche nascenti, durante lo sviluppo del cervello presentano un’alta incidenza di sinapsi silenti. La maturazione dell’apparato di secrezione presinaptico è un passo critico nella sinaptogenesi, e la maturazione indotta da attività è oggetto di intense ricerche.
Un nuovo lavoro condotto da Wanhua Shen e collaboratori, nel laboratorio di Shumin Duan, dimostra
che un breve treno di potenziali d’azione è in grado di attivare rapidamente sinapsi
silenti, accrescendo la disponibilità di vescicole sinaptiche per la fusione,
attraverso un rimodellamento actinico presinaptico indotto dal BDNF e mediato dalla piccola GTP-asi Cdc42 (Activity-Induced Rapid Synaptic
Maturation Mediated by Presynaptic Cdc42 Signaling. Neuron 50, 401-414,
2006).
I ricercatori, mediante la registrazione da patch-clamp di neuroni dell’ippocampo in coltura ad uno stadio di sviluppo iniziale, hanno identificato dei contatti non funzionali, diversi dalle convenzionali sinapsi silenti. Infatti, queste giunzioni mancano sia delle risposte mediate dai recettori AMPA, sia di quelle mediate dagli NMDA, mentre le tipiche sinapsi silenti, come è noto, presentano solo risposte NMDA-mediate.
Sottoponendo queste giunzioni silenti a scariche theta si aveva una rapida conversione in sinapsi funzionanti attraverso uno stimolo sul rilascio di glutammato.
Per scoprire il meccanismo molecolare di questo
processo, gli autori hanno impiegato trattamenti in grado di interferire con la
polimerizzazione dell’actina e con la segnalazione presinaptica di BDNF e Cdc42, rilevando
che questi trattamenti abolivano la rapida maturazione delle sinapsi
ippocampali in coltura.
Per avere un
riscontro in positivo, si è fatto ricorso all’attivazione di Cdc42 mediante l’applicazione di BDNF e bradichinina: i due peptidi erano in grado
di mimare perfettamente l’effetto dell’attività elettrica nel promuovere la
maturazione sinaptica. Inoltre, l’incremento di polimerizzazione dell’actina si
aboliva inibendo la segnalazione di BDNF e Cdc42.
Wanhua Shen
e i suoi collaboratori concludono che la maturazione presinaptica rapida
indotta da attività neuronica è mediata dalla via di segnalazione BDNF/Cdc42.
Chi scrive
questa nota, vuole sottolineare che i ricercatori cinesi autori di questo
studio hanno individuato un nuovo meccanismo molecolare operante in uno stadio
critico della formazione delle sinapsi e, con ogni probabilità, ulteriori
ricerche confermeranno l’importanza di questi dati nella definizione di un quadro
più generale dei processi di formazione e maturazione delle sinapsi.
L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella con
il quale ha discusso dei dati di maggior rilievo recentemente pubblicati sui
meccanismi molecolari della sinaptogenesi, soffermandosi su questo lavoro
condotto nel laboratorio di Shumin Duan, afferente all’Accademia Cinese delle
Scienze di Shanghai. Isabella Floriani ha collaborato all’estensione del testo.