LTP DIPENDENTE DALLA
SERINA DEGLI ASTROCITI
I numerosi ruoli fisiologici svolti dalla glia del sistema nervoso centrale sono sempre più al centro dell’interesse nelle neuroscienze, ed è opinione comune che i progressi della ricerca nella definizione dei meccanismi e dei processi che hanno oligodendrociti ed astrociti per protagonisti, in un futuro non lontano, potranno completamente ridisegnare il profilo di alcune importanti funzioni dell’encefalo[1].
Una questione controversa è la partecipazione in vivo degli astrociti all’induzione del potenziamento di lungo termine (LTP), una forma di plasticità sinaptica che costituisce la base cellulare di processi mnemonici. Uno studio condotto da Rusakov e colleghi dell’UCL Institute of Neurology, University College London, sembra aver risolto la controversia con un’elegante dimostrazione di dipendenza dell’LTP dal rilascio di D-serina da parte degli astrociti (Henneberger C., et al. Long-term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes. Nature 463, 232-236, 2010).
Il potenziamento di lungo termine della trasmissione sinaptica fornisce un modello sperimentale per studiare i meccanismi cellulari della memoria. La forma classica di LTP si basa sui recettori NMDA del glutammato che possono essere regolati attraverso il rilascio, calcio-dipendente, del co-agonista D-serina. Il legame della D-serina agli NMDA consente lo sviluppo di LTP e rende conto dello stretto rapporto fra la copertura gliale delle sinapsi e il loro potenziamento nel nucleo sopraottico. Tuttavia, il valore di questa prova è stato contestato, perché l’aumento delle concentrazioni di calcio nell’astroglia possono anche indurre il rilascio di altre molecole di segnalazione, quali glutammato, ATP e α-TNF, mentre i neuroni stessi possono sintetizzare e fornire D-serina. Inoltre, caricando un astrocita con buffers di Ca2+ esogeno non si è avuta la soppressione dell’LTP nell’area CA1 dell’ippocampo, ed è stata messa in dubbio la rilevanza fisiologica degli esperimenti in coltura e dei forti stimoli esogeni applicati agli astrociti.
A questo punto delle conoscenze, col preciso intento di dirimere la questione della rilevanza della D-serina gliale, è stato avviato lo studio dai ricercatori londinesi guidati da Rusakov. In preparazioni di sezioni di ippocampo, hanno effettuato il clamping interno del Ca2+ di singoli astrociti ed hanno disposto il monitoraggio dei potenziali di campo post-sinaptici eccitatori delle sinapsi dei collaterali di Schaffer[2] con le cellule piramidali di CA1. Questo dispositivo ha consentito il controllo costante delle concentrazioni di calcio all’interno delle singole cellule gliali e l’introduzione di composti farmacologici in grado di controllare la sintesi di D-serina.
Si è osservato che la stimolazione di alta frequenza degli assoni di Schaffer accresceva la concentrazione di calcio all’interno degli astrociti e, bloccando questo incremento mediante il clamping, si otteneva la soppressione dell’LTP nelle sinapsi più vicine. L’aggiunta extracellulare di D-serina ripristinava l’effetto fisiologico del potenziamento.
Questo risultato già indica che, nelle giunzioni studiate, il rilascio calcio-dipendente di un co-agonista dei recettori NMDA da parte degli astrociti è necessario per l’induzione dell’LTP. Ma i ricercatori inglesi sono andati oltre nelle verifiche, bloccando la sintesi della D-serina nei singoli astrociti e sperimentando lo svuotamento del pool astrocitario dell’aminoacido mediante stimolazione di alta frequenza: in entrambi i casi non si aveva più LTP nelle sinapsi circostanti. Tale soppressione fornisce una precisa evidenza del ruolo svolto dall’aminoacido di provenienza gliale e confuta la supposizione dell’origine neuronica del co-agonista.
A questo punto dello studio si è deciso di verificare sperimentalmente un problema posto dall’organizzazione in rete che l’astroglia presenta di frequente: considerato che astrociti contigui possono essere collegati da canali di gap junctions, ci si chiede fin dove si estenda l’influenza della singola cellula gliale e della sua rete nell’area che le circonda.
A questo scopo Rusakov e colleghi hanno monitorato simultaneamente l’LTP in due aree ippocampali contigue contenenti due astrociti. Bloccando l’incremento di calcio intracellulare in uno dei due astrociti, si sopprimeva l’LTP in tutte le sinapsi che appartenevano al dominio degli astrociti dipendenti dalla cellula gliale bloccata e connessi fra loro mediante gap junctions. Le sinapsi nel dominio dell’altro astrocita, dove si poteva avere liberamente l’aumento di concentrazione intracellulare del calcio con liberazione di D-serina, sviluppavano normalmente il potenziamento, dimostrando che gli effetti sinaptici di due cellule gliali di territori contigui possono essere indipendenti.
In conclusione, questo studio, esemplare per linearità e precisione, dimostra che le sinapsi fra i neuroni di CA2 e CA3 (collaterali di Schaffer) e le cellule piramidali di CA1 di ippocampo di ratto, per sviluppare LTP richiedono l’azione di co-agonista dei recettori NMDA della D-serina rilasciata dagli astrociti, e rileva anche che un singolo astrocita controlla, in un dominio di influenza indipendente, la plasticità di migliaia di sinapsi eccitatorie formate da centinaia di neuroni.
L’autrice
della nota ringrazia il presidente della Società Nazionale di Neuroscienze
BM&L-Italia, con il quale ha discusso l’argomento trattato, e invita alla
lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Si suggerisce di cercare nell’elenco delle nostre “NOTE E
NOTIZIE” le numerose recensioni di lavori originali che hanno descritto sinapsi
dei neuroni con cellule gliali, le sinapsi glutammatergiche degli astrociti, e vari
meccanismi e processi accertati solo di recente ed implicanti l’intervento
della glia. E’ un impegno di molti soci della Società Nazionale di Neuroscienze
“Brain, Mind & Life – Italia”, fin dalla sua fondazione, la diffusione
della conoscenza in ambito universitario dei molteplici ruoli svolti dalle
cellule gliali, ancora sottovalutate o ignorate del tutto anche in corsi di
alto livello per biologi, medici e ricercatori. Si rischia, per dirla con Douglas
R. Fields, di trascurare metà del cervello.
[2] Per collaterali di Schaffer si intendono i rami
assonici delle cellule piramidali di CA2 e CA3 che vanno a formare sinapsi con
le cellule piramidali di CA1. Per comprendere l’importanza di questi neuroni,
si tenga conto che nell’ippocampo lo strato di cellule piramidali è unico (in
una struttura corticale trilaminare, che nell’uomo ha uno spessore che va da 10
a un massimo di 30 cellule o poco più). Ricordiamo anche che l’LTP generato
dalla ripetizione degli stimoli delle fibre perforanti e di Schaffer dipende
dai recettori NMDA, mentre quello legato alle fibre muscoidi non dipende da
questi recettori.