FORMAZIONE DELLE
SINAPSI: LRP4 E’ IL RECETTORE PER L’AGRINA
Lo sviluppo delle sinapsi è un processo complesso e affascinante dal quale dipendono tutte le funzioni del sistema nervoso e la vita stessa di un organismo. L’importanza dei collegamenti fra le cellule dell’encefalo umano ci è immediatamente chiara se pensiamo che l’Io, il Sé, la personalità, il carattere, il temperamento ed ogni altra caratteristica psicologica, cognitiva, affettiva e morale di una persona, dipendono dalle configurazioni e dall’attività di queste giunzioni che, influenzate e selezionate dall’esperienza già in corso di sviluppo, rendono ciascuno di noi un essere unico e irripetibile. Si comprende, perciò, che i progressi nella conoscenza della sinaptogenesi hanno un rilievo che va oltre l’interesse dei ricercatori impegnati in questa branca della neurobiologia dello sviluppo, e sono seguiti dalla maggioranza dei neuroscienziati.
Nello studio dello sviluppo sinaptico tradizionalmente si distinguono due processi: 1) formazione e 2) maturazione. Del primo dei due -e in particolare degli aspetti molecolari- si occupa questa nota.
La formazione delle sinapsi richiede un complesso interscambio di segnali per l’efficiente giustapposizione dei siti di rilascio pre-sinaptici con le aree specializzate post-sinaptiche. Un ruolo fondamentale è svolto dall’agrina, sintetizzata dai motoneuroni, trasportata ai terminali assonici e rilasciata perché aderisca alla lamina basale sinaptica dove induce la differenziazione post-sinaptica mediante la rapida attivazione per fosforilazione di MuSK, una tirosinchinasi transmembrana della cellula muscolare striata. La MuSK fosforilata causa l’aggregazione della rapsina, una proteina associata alla membrana, che a sua volta si lega ai recettori dell’acetilcolina facendoli aggregare. Poiché l’agrina non interagisce direttamente con MuSK, un interrogativo al quale si tenta di dare risposta in molti laboratori riguarda l’identità dell’anello di congiunzione fra le due proteine.
Due gruppi di ricerca indipendenti hanno ora
identificato il recettore post-sinaptico per l’agrina, che tanto a lungo ha
eluso gli sforzi dei ricercatori (Kim N., et al. Lrp4 is a receptor for agrin and
forms a complex with MuSK. Cell 135, 334-342, 2008; Zhang B., et al. Lrp4 serves as a coreceptor of agrin.
Neuron 60, 285-297, 2008).
Si tratta di LRP4, un membro della famiglia dei recettori per le lipoproteine di bassa densità, che lega l’agrina ed è associato a MuSK.
Negli screenings volti ad identificare geni rilevanti ai fini dello sviluppo, le mutazioni di Lrp4 risultavano letali in periodo neonatale e portavano alla nascita di topi privi di giunzioni neuromuscolari. I difetti in questi roditori apparivano simili a quelli visti negli animali privi di MuSK, suggerendo che LRP4 avesse un ruolo nella via di segnalazione Agrina-MuSK.
Da
qui hanno preso le
mosse gli esperimenti di Kim e colleghi del Molecular Neurobiology Program,
Skirball Institute of Biomolecular Medicine, Helen and Martin Kimmel Center for
Biology and Medicine, NYU Medical School, e di Zhang e collaboratori del Program
of Developmental Neurobiology, Institute of Molecular Medicine and Genetics,
Department of Neurology, Medical College of Georgia ad Augusta.
Le interazioni che sono emerse fra LRP4 e MuSK, suggeriscono che il primo possa regolare l’attività del secondo. Entrambi i gruppi hanno rilevato che MuSK era più attivo quando espresso con LRP4 da solo. Questa attivazione agrina-indipendente di MuSK da parte di LRP4 potrebbe essere un meccanismo che media la pre-configurazione (pre-patterning) delle fibre muscolari.
Oltre ad essere espressi alla giunzione neuromuscolare, agrina, LRP4 e MuSK, sono espressi nelle sinapsi centrali e, pertanto, è probabile che un meccanismo analogo a quello descritto dai gruppi di New York e di Augusta operi nella formazione delle sinapsi dell’encefalo.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]