LOCUS
COERULEUS E MICROGLIA NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Il locus coeruleus[1], che costituisce l’area di maggiore concentrazione di neuroni nor-adrenergici dell’encefalo e la principale stazione di collegamento nella via che amplifica la risposta allo stress mediante la stimolazione endogena dell’amigdala, ha assunto di recente un particolare interesse per gli studiosi della fisiopatologia della malattia di Alzheimer. E’ stato infatti osservato che la sua degenerazione è strettamente associata con la progressione delle manifestazioni sintomatologiche nell’evoluzione ingravescente della patologia.
Per meglio comprendere questi rapporti, alcuni ricercatori hanno indagato il ruolo dell’attività noradrenergica nell’economia dei processi che portano alla distruzione del tessuto cerebrale nella demenza degenerativa più diffusa al mondo: un risultato importante ottenuto da questa sperimentazione consiste nella dimostrazione che la trasmissione noradrenergica può ridurre la deposizione degli aggregati di peptidi β-amiloidi (βA), rallentando la formazione delle placche e ritardando lo sviluppo degli eventi tossici a cascata che seguono la precipitazione degli aggregati.
I meccanismi molecolari di quest’azione sono finora rimasti ignoti. Ora, Heneka e collaboratori del Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, presso il Dipartimento di Neurologia dell’Università di Bonn (Germania), hanno accertato che la noradrenalina agisce prevenendo il processo neuroinfiammatorio e stimolando il reclutamento della microglia e la fagocitosi dei peptidi βA (Heneka M. T., et al. Locus coeruleus controls Alzheimer’ disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 6058-6063, 2010).
E’ noto che nella microglia si verifica un’espressione βA-indotta di geni proinfiammatori, pertanto i ricercatori hanno verificato se l’azione del neurotrasmettitore adrenergico si esplicasse a questo livello. E’ risultato infatti che tale espressione non ha più luogo in presenza di noradrenalina. Si è poi rilevato che la catecolamina accresce la migrazione microgliale e, mediante esperimenti in cui i peptidi βA erano resi evidenti da una marcatura fluorescente, si è anche riscontrato che aumenta la fagocitosi. Per verificare se questi effetti fossero mediati dall’attivazione dei recettori β-adrenergici, Heneka e colleghi hanno impiegato il β-agonista isoproterenolo: il riprodursi con questa molecola del quadro osservato con la catecolamina ha confermato la mediazione β-recettoriale.
Per sottoporre questi esiti a verifica in vivo, i ricercatori hanno trattato topi iperesprimenti il precursore amiloide (APP, da amyloid precursor protein) con DSP4, una neurotossina in grado di agire specificamente sugli assoni provenienti dai neuroni del locus coeruleus. I topi trattati, rispetto ai controlli, presentavano una riduzione del 70-80% dei livelli di noradrenalina del proencefalo e un contemporaneo aumento della deposizione di sostanza amiloide nell’ippocampo e nella corteccia frontale. Il trattamento con la tossina determinava anche una riduzione, sia del numero di cellule microgliali attivate intorno alle placche sia degli inclusi βA all’interno della microglia. Questo suggerisce che la mancanza dell’innervazione proveniente dal locus coeruleus compromette il reclutamento della microglia e la successiva fagocitosi di βA, contribuendo allo sviluppo delle placche.
I ricercatori hanno poi ottenuto una conferma di questa interpretazione somministrando nei topi transgenici iperesprimenti APP il precursore della noradrenalina L-treo-diidrossifenilserina, che ha ripristinato la migrazione microgliale e la fagocitosi.
Lo studio di Heneka e colleghi evidenzia l’importanza del ruolo di regolatore della funzione microgliale svolto dalla noradrenalina, accanto a quello ben noto di neurotrasmettitore, e spiega l’associazione fra la degenerazione del locus coeruleus e la progressione della malattia di Alzheimer, suggerendo che il sistema neuronico che ha origine in questo nucleo eserciti un’importante difesa contro la deposizione cronica di amiloide anche in condizioni diverse da quelle della demenza neurodegenerativa.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono
su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Il locus coeruleus
è generalmente descritto col triangolo pontino del pavimento del IV ventricolo,
come una piccola area allungata di colore grigio-ardesia talora quasi bluastro,
con l’asse maggiore di circa 5 millimetri, situata nella parte supero-laterale
di tale triangolo dove termina una delle radici del trigemino. Presenta a volte
pieghe longitudinali (rugae loci coerulei).
Per evidenziarlo è spesso necessario rimuovere lo strato di sostanza bianca ed
ependima del pavimento ventricolare che lo nasconde alla vista; il pigmento
contenuto nei suoi neuroni, in massima parte nor-adrenergici, era definito substantia ferruginosa. In alcuni
roditori costituisce la sede di oltre il 50% della noradrenalina dell’encefalo.