I LIPIDI CONTRO LA
NEURODEGENERAZIONE
I lipidi costituiscono parte fondamentale del progetto biologico del sistema nervoso centrale, in tutti gli aspetti più rilevanti delle sue funzioni e più caratteristici della sua struttura: i complessi sinaptici e la mielina presentano una composizione lipidica unica che conferisce loro una parte essenziale delle proprietà speciali che li caratterizzano; vie di segnalazione multipla che includono intermedi lipidici regolano la differenziazione cellulare e la trasmissione sinaptica; la modificazione lipidica delle proteine è un meccanismo chiave per la modulazione dell’attività dei fattori trofici e dei recettori.
Se si pensa che quasi il 50% del peso secco del tessuto cerebrale è costituito da lipidi, non sorprende che la conoscenza biochimica di questi composti abbia conferito un impulso notevole allo sviluppo della neurochimica ed alla conoscenza della composizione molecolare del sistema nervoso. Molti lipidi complessi come i gangliosidi, i cerebrosidi, i sulfatidi e i fosfoinositidi, furono scoperti nel cervello, che ne è molto più ricco di altri tessuti.
I fosfolipidi, costituenti di tutte le membrane biologiche, sono presenti nel cervello al pari di steroli e sfingolipidi, ma in quantità così elevata da essere responsabili dell’alto contenuto di fosforo del cervello; una concentrazione così massiccia da poter essere accertata già con gli strumenti di due secoli fa. Mi piace ricordare che questo fatto, noto fin dal XIX secolo, diede luogo ad una mistica alchemica e ad una credenza popolare resistita nel tempo; infatti, la fosforescenza del cervello, senza alcun legame scientifico, era stata associata suggestivamente al pensiero, e su questa base si era ritenuto che l’alto contenuto di fosforo del pesce lo rendesse un “alimento per l’intelligenza”.
L’apprezzamento dell’importanza dei lipidi per le funzioni nervose cresce con il progredire della ricerca, e la lipidomica è sempre più una branca di studio importante per le neuroscienze.
Un aspetto difficile da decifrare, nel ruolo dei
lipidi nell’encefalo, è costituito dalla bassa quantità di alcuni di essi, come
il fosfatidilinositolo-3,5-bifosfato [PI(3,5)P2]. Weisman e colleghi hanno
affrontato questo problema generando dei topi mancanti di un regolatore di
fondamentale importanza per la sintesi di PI(3,5)P2,
cioè VAC14 (Zhang
Y., et al. Loss of Vac 14, a regulator of the signaling lipid phosphatidylinositol-3,5-biphosphate,
results in neurodegeneration in mice. Proc.
Natl
Acad. Sci. USA 104, 17518-17523, 2007).
L’assenza del regolatore di questo lipide, importante nella segnalazione, ha portato ad una grave patologia degenerativa ristretta al sistema nervoso centrale, in particolare con evidenti lesioni nel mesencefalo, nel ponte e nel midollo spinale. I corpi cellulari dei neuroni di queste aree erano del tutto degenerati o contenevano grossi elementi vacuolari; a queste lesioni si accompagnava un alto tasso di apoptosi. Le cellule della corteccia e dell’ippocampo apparivano indenni, ma poste in coltura sviluppavano vacuoli.
Il complesso della sperimentazione ha dimostrato l’importanza del mantenimento dei giusti livelli di PI(3,5)P2 per la sopravvivenza neuronica.
Nel corso di quest’anno avevamo letto un altro lavoro degli stessi autori che avevano già rilevato lo sviluppo di degenerazione in topi mancanti di un altro regolatore di PI(3,5)P2, FIG4; questi nuovi risultati ci sembrano confermare l’importanza della molecola per la vita dei neuroni di molte aree del sistema nervoso centrale. A ciò si può aggiungere che VAC14 e FIG4 controllano anche il livello di fosfatidil-inositolo-5-fosfato, e, dunque, anche la perdita di regolazione di questo lipide potrebbe avere una parte importante nello sviluppo delle lesioni.
Ulteriori studi potrebbero verificare se la neurodegenerazione deriva da una anomala funzione degli endosomi, come è stato rilevato nei fibroblasti.
I dati introduttivi sono tratti da Giuseppe
Perrella, Lezioni di Neurochimica. BM&L, Firenze 2004. Si ringrazia
la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.