COME LA
LEPTINA AUMENTA LA FORZA SINAPTICA
L’ormone leptina,
noto per il suo ruolo nel metabolismo energetico, è in grado di influenzare la
plasticità sinaptica, ma lo studio degli eventi molecolari mediante i quali
esercita questa influenza è ancora agli inizi. Moult e colleghi del Centre for Neuroscience, Division of
Medical Scinece, Ninewells Hospital (UK), lavorando su sinapsi glutammatergiche
di ippocampo, hanno accertato che la leptina induce l’espressione della
subunità recettoriale GluR1 (glutamate receptor 1) ed aumenta la forza sinaptica inibendo PTEN (protein phosphatase and tensin homologue)
(Moult P. R., et
al. Leptin
regulates AMPA receptor trafficking via PTEN inhibition. Journal of Neuroscience 30, 4088-4101,
2010).
La leptina può attraversare la barriera emato-encefalica ed influenzare numerose funzioni cerebrali e, in recenti studi, è stata dimostrato un suo ruolo di regolazione della plasticità sinaptica dipendente dall’attività nei neuroni della regione CA1 dell’ippocampo. La plasticità sinaptica richiede il traffico dei recettori per il glutammato AMPA (da α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor), e i ricercatori britannici hanno riscontrato che la leptina accresce l’espressione di superficie della subunità GluR1 degli AMPA. In due condizioni sperimentali l’effetto non si verificava:
1) in presenza di inibitori dell’esocitosi,
2) in sezioni sottili di ippocampo di ratto Zucker obeso, ossia di un animale insensibile alla leptina per una mutazione nel gene del recettore per l’ormone.
Queste due osservazioni indicano che l’espressione recettoriale di superficie indotta dalla leptina è dovuta ad un’azione favorente l’esocitosi di GluR1 e richiede l’attivazione del recettore della leptina.
I ricercatori hanno poi sottoposto a verifica il valore funzionale di questa induzione di espressione della subunità recettoriale, riscontrando rilevanti implicazioni elettrofisiologiche: la leptina aumentava l’ampiezza delle correnti post-sinaptiche eccitatorie (EPSC) in sezioni sottili di ippocampo ottenute da ratti a genotipo naturale e in ratti magri Zucker, ma non nelle sinapsi dei preparati provenienti da ratti Zucker obesi.
Esperimenti condotti mediante colorazioni immunocitochimiche hanno rivelato che, in seguito all’aggiunta di leptina, i livelli di fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato endocellulare (PtdIns(3,4,5)P3) nei neuroni ippocampali aumentavano prima dei livelli di GluR1 in superficie, suggerendo che la segnalazione PtdIns(3,4,5)P3 possa mediare il traffico della subunità AMPA.
Poiché i livelli di PtdIns(3,4,5)P3 sono regolati negativamente da PTEN, i ricercatori hanno indagato la possibilità che la leptina agisca su questa proteina. La sperimentazione ha confermato questa supposizione, infatti l’applicazione di leptina accresceva la quota fosforilata di PTEN - che costituisce la forma inattiva - e portava all’innalzamento dei livelli di PtdIns(3,4,5)P3 nei neuroni dell’ippocampo.
Per verificare se l’aumento dei livelli di fosfatidilinositolo endocellulare fosse realmente dovuto all’inattivazione di PTEN da parte dell’ormone, i ricercatori hanno inibito PTEN nei neuroni ippocampali in due modi: 1) mediante l’espressione dominante negativa di PTEN e 2) impiegando l’inibitore bisperoxovanadium. In entrambi i casi si aveva aumento dell’espressione di GluR1 in superficie e dell’ampiezza delle EPSC. Inoltre, l’aggiunta di leptina non aveva effetto sui neuroni PTEN-inibiti, indicando che l’inibizione di PTEN simula e occlude gli effetti della leptina sul traffico di GluR1 e sulla trasmissione sinaptica.
Questi risultati forniscono alcuni importanti elementi su come la leptina influenza la plasticità sinaptica e suggeriscono che un’alterazione dei livelli o della segnalazione dell’ormone, quali quelli accertati nell’obesità, nel diabete e nella malattia di Alzheimer, possano contribuire, con le debite differenze legate alla fisiopatologia delle tre diverse condizioni, al danno cognitivo.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono
su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]