GPCR: QUASI IL 50% DEI
FARMACI NE SFRUTTA LA MEDIAZIONE
Il sumatriptan, impiegato nella terapia delle cefalee,
l’olanzapina, psicofarmaco che riduce i sintomi in varie forme di psicosi,
analgesici oppiodi come il fentanile e l’ossicodone, non sembrano avere molto
in comune, eppure condividono un meccanismo farmacodinamico. Infatti, i loro
effetti si esplicano mediante il legame al recettore
accoppiato alla proteina G (GPCR da G-protein-coupled receptor),
bersaglio molecolare che non è limitato ai farmaci impiegati in neurologia e
psichiatria, ma include antiacidi gastrici, antiallergici, anti-ipertensivi,
antiasmatici, anti-infiammatori, decongestionanti, ecc. Si è stimato che negli
USA quasi il 50% dei prodotti farmaceutici prescritti è costituito da molecole
che si legano ai GPCR (Terry Kenakin, New Bull’s-Eyes
for Drugs. Sci. Am. 293 (4) 32-39, 2005).
I recettori sono grandi molecole proteiche che generalmente
attraversano la membrana -spesso più volte- e presentano siti, comparabili ai
siti attivi degli enzimi, che sono stereochimicamente configurati per adattarsi
a specifici messaggeri. E’ ormai nozione consolidata che i neuroni non sono le
sole cellule a possedere tali molecole nella struttura della membrana
plasmatica. Attualmente si ritiene che la maggior parte delle cellule degli
organismi pluricellulari possieda recettori di membrana, e quelle che
rispondono agli ormoni circolanti risultano fra le più ricche.
I messaggeri o molecole di segnalazione, siano esse ormoni o
neuromediatori, esercitano la loro azione mediante la formazione di un
complesso recettore-ligando. Questo passo iniziale avvia, nella cellula bersaglio, una
successione di eventi secondo alcuni moduli fissi che dipendono dalla natura
biochimica del recettore. Così lo stesso messaggero può dare origine a risposte
molto diverse fra loro in ragione dell’interazione con diversi recettori. E’
superfluo sottolineare che un’altra importante causa di diversificazione delle
risposte è data dal ruolo fisiologico del tipo di cellula, tessuto, organo e
sistema considerato.
La formazione del complesso recettore-ligando può condurre a
due diversi tipi di risposta:
1) apertura dei canali ionici della membrana della cellula bersaglio e conseguente cambiamento del voltaggio;
2) accoppiamento del
recettore con una proteina-G che si associa ad
un effettore in grado di promuovere l’attivazione di un secondo messaggero intracellulare.
La risposta del primo tipo è denominata ionotropica, quella del
secondo metabotropica e corrisponde al tipo di azione mediata dai recettori GPCR di cui ci stiamo
occupando.
Il GPCR appartiene alla famiglia delle proteine serpentine
caratterizzate da 7 passaggi attraverso la membrana cellulare, con parti
esterne che agiscono da sensori dei messaggi e parti interne che, associate
alla proteina-G, traducono le segnalazioni in un messaggio endocellulare. I
ligandi di questi recettori sono trasmettitori, ormoni e, come abbiamo visto,
molecole di sintesi.
Un gruppo strutturale di BM&L-Italia ha proposto un
incontro sul tema dei recettori accoppiati alla proteina-G, nel corso del quale
è stata presentata una rassegna recente di dati di biologia molecolare ed un’utile
bibliografia sull’argomento.
Questo “stato dell’arte” è apparso particolarmente utile
perché la letteratura di comunicazione scientifica al riguardo è spesso gestita,
dalla fase di commissione del lavoro a quella di diffusione delle pubblicazioni,
dalle case farmaceutiche, con le ovvie conseguenze che questo comporta.