I NEURONI REGOLANO IL
GLT1 DEGLI ASTROCITI
La descrizione delle sinapsi glutammatergiche degli astrociti, quella delle giunzioni sinaptiche delle fibre rampicanti con la glia e l’accertamento di tanti altri aspetti delle interazioni delle cellule nervose con quelle gliali, nello sviluppo e nella fisiologia dell’encefalo, hanno contribuito a cancellare definitivamente la vecchia rappresentazione delle popolazioni cellulari non neuroniche del sistema nervoso centrale come un tessuto di supporto, al più con un ruolo di carattere trofico (Note e Notizie 10-09-05 Scoperte sinapsi delle fibre rampicanti con la glia)[1].
Oggi è noto che l’astroglia circonda le sinapsi centrali ed ha un ruolo spesso cruciale nella neurotrasmissione: ciò è in parte dovuto all’espressione sulla superficie cellulare del trasportatore astrogliale del glutammato (GLT1, anche noto come SLC1A2 e EAAT2) che media la captazione del glutammato extracellulare modificando l’intensità della neurotrasmissione e prevenendo la neurotossicità da eccesso del neurotrasmettitore bicarbossilico. Nell’interazione, sono maggiormente noti processi in cui gli astrociti regolano gli eventi delle cellule nervose, come accade nella formazione delle spine dendritiche, mentre si sa ancora poco degli effetti della comunicazione che va dai neuroni all’astroglia. Alcuni studi hanno suggerito che l’attività neuronica possa regolare l’espressione del GTL1 nelle cellule astrocitarie, senza però individuarne il meccanismo. Rothstein e colleghi del Department of Neurology and Neuroscience, Johns Hopkins University of Baltimore, hanno rivelato che l’espressione del fattore di trascrizione KBPP (kappa-B motif-binding phosphoprotein) negli astrociti è neurone-dipendente e che, a sua volta, KBPP regola l’espressione del GLT1 astrogliale (Yang Y., et al. Presynaptic regulation of astroglial excitatory neurotransmitter transporter GLT1. Neuron 61, 880-894, 2009).
La prima serie degli esperimenti eseguiti dai ricercatori ha consentito di stabilire che l’espressione del GLT1 astrogliale dipende dall’interazione sinaptica, e che l’attività presinaptica ha un ruolo nell’attivazione trascrizionale di questa proteina trasportatrice del glutammato negli astrociti.
Per studiare il meccanismo trascrizionale, i ricercatori hanno analizzato la regione promotrice del GLT1 impiegando la delezione e la mutagenesi diretta al sito. Hanno così identificato 10 coppie di basi essenziali per l’attivazione del promotore in vitro e in vivo.
Gli esperimenti successivi hanno identificato KBBP come il fattore di trascrizione che si lega specificamente a questa regione e hanno evidenziato che l’espressione di KBBP e quella di GLT1 sono correlate negli astrociti del topo durante la sinaptogenesi (dal 2° al 21° giorno dalla nascita). Negli astrociti in coltura l’espressione del fattore di trascrizione era indotta dal contatto assonico ed aveva un’alta correlazione con l’espressione del trasportatore.
Silenziando l’espressione di KBB, in vitro con piccoli RNA interferenti e in vivo con oligo-nucleotidi antisenso, si riduceva l’espressione di GLT1 negli astrociti, suffragando l’ipotesi che l’azione del fattore di trascrizione sul promotore è richiesta per l’espressione del trasportatore astrocitico dell’acido glutammico.
I ricercatori della Johns Hopkins University ha poi studiato l’espressione di KBB e GLT1 in vivo, in modelli murini di denervazione e di degenerazione neuronica.
Nella sezione del tratto corticospinale, nella degenerazione dei motoneuroni spinali indotta da neurotossina e nella degenerazione cronica in un modello murino di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), si aveva sempre riduzione dell’espressione di KBB nell’astroglia affetta, e disfunzioni trascrizionali dell’espressione di GLT1, così indicando che l’integrità dei terminali presinaptici aiuta a mantenere la funzione degli astrociti.
Questo studio ha rivelato in parte il meccanismo trascrizionale dipendente dai neuroni che determina l’espressione di GLT1 negli astrociti, ed evidenzia che elementi presinaptici coordinano dinamicamente la funzione normale dell’astroglia e forniscono un fondamentale meccanismo di segnalazione mediante il quale i danni e le alterazioni della funzione neuronica conducono ad un’alterata regolazione astrogliale nelle malattie del sistema nervoso centrale.
L’autrice
della nota, che invita i visitatori del sito a leggere le numerose recensioni
di argomento connesso nelle nostre “Note e Notizie”, ringrazia la dottoressa
Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Si vedano nelle “Note e Notizie” le numerose recensioni di
argomento connesso, ad esempio, in “Astrociti come neuroni” del settembre 2004,
si recensisce un lavoro in cui si dimostra il rilascio del glutammato da parte
degli astrociti con un meccanismo SNARE-dipendente, mentre in “Scoperta sinapsi
gliale e nuovi meccanismi”, dell’ottobre 2005, si descrivono sinapsi
gabaergiche e glutammatergiche formate con cellule gliali prive delle
caratteristiche morfologiche degli oligodendrociti ma funzionalmente diverse
dagli astrociti.