I MOTIVI PER CUI GLIA E
MIELINA DEI NERVI SI SONO DISTINTE 440 MILIONI DI ANNI FA
Sebbene la mielina della cellule di Schwann periferiche e quella dipendente dagli oligodendrociti del sistema nervoso centrale siano considerate equivalenti, presentano numerose differenze morfo-funzionali e biochimiche. Lo studio delle caratteristiche molecolari che distinguono la guaina degli assoni dei nervi dalla sostanza bianca encefalo-midollare è davvero affascinante, perché sta rivelando particolari della storia evolutiva del sistema nervoso, come quelli legati alla comparsa di una specie proteica in un determinato stadio della filogenesi. E’ il caso del rapporto fra PLP e P0, le due maggiori proteine della mielina, rispettivamente centrale e periferica.
P0 (protein 0) è una proteina integrale di membrana di tipo I, di 30kDa e 220 aminoacidi (dopo la rimozione della sequenza-segnale), presente nella mielina del sistema nervoso periferico dei mammiferi dove rappresenta circa la metà delle proteine totali.
PLP (proteolipid protein) nota anche come Folch-Less protein, è una proteina di membrana con l’insolita proprietà fisica della solubilità nei solventi organici, con una massa molecolare di circa 30.000, ma che appare più bassa per la sua migrazione anomala nei gel SDS. La sequenza aminoacidica, altamente conservata durante l’evoluzione, forma quattro domini estesi all’interno della membrana (tetraspan protein). Si rinviene nella mielina formata dalla glia del sistema nervoso centrale, dove svolge funzione di stabilizzazione nei tratti internodali.
Si ritiene che P0 sia una proteina mielinica strutturale ancestrale, unica per le strutture centrali e periferiche del sistema nervoso, apparsa circa 440 milioni di anni fa nei pesci cartilaginei. All’incirca quaranta milioni di anni dopo, intorno ai 400 milioni di anni fa, dopo l’origine dei pesci ossei, sarebbe apparsa PLP ed avrebbe sostituito P0 solo nel sistema nervoso centrale.
Qual è il vantaggio evolutivo che ha selezionato e conservato PLP?
Per dare risposta a questo interrogativo Yin e
collaboratori hanno realizzato un topo transgenico che esprime P0 al posto di PLP
nel sistema nervoso centrale, riportando indietro di quattrocento milioni di
anni l’orologio dell’evoluzione per una singola proteina. In questo modello
murino l’espressione di P0 non sembra
interferire con quella delle altre proteine della mielina centrale, ed il suo
livello risulta simile a quello di PLP dei
topi normali. E’ interessante notare che, in termini morfologici, P0 presenta una distribuzione indistinguibile
da quella di PLP dei topi di controllo e non
sembra incidere sull’aspetto generale del rivestimento delle strutture
neuroniche encefaliche. Infatti, l’osservazione al microscopio elettronico
della mielina gliale dei topi transgenici non ha fatto rilevare particolari
differenze strutturali eccetto la spaziatura delle membrane che rivela una
maggiore periodicità, vicina a quella caratteristica dei nervi
periferici. Da un punto di vista funzionale, P0
si è mostrata in grado di stabilizzare la mielina compatta del sistema nervoso
centrale al pari di PLP (Evolution of a neuroprotective function of central
nervous system myelina. J. Cell Biol. 172, 469-478, 2006).
L’importanza della mielina per le funzioni motorie è tale che anche piccole alterazioni della sua fisiologia sono in grado di determinare una compromissione misurabile del movimento, perciò il gruppo di ricerca dell’Istituto Lerner di Cleveland, guidato da Yin, ha studiato la funzione motoria dei topi ingegnerizzati con P0 al posto di PLP.
Nei primi sei mesi di vita, la fisiologia del sistema motorio appariva del tutto normale ma, successivamente, si aveva una brusca riduzione delle prestazioni che, entro un anno, erano ridotte del 90%. Come si può facilmente supporre, il danno motorio riflette una più generale compromissione delle funzioni del sistema nervoso centrale, con conseguenze generali che si sono espresse in una riduzione della durata della vita del 50%.
Il correlato patologico all’origine di questi effetti è dato dal precoce accumulo del precursore della proteina ß-amiloide (ß-APP) e dalla degenerazione degli assoni rivestiti di mielina. In proposito si ricorda che nei topi con deficit di PLP si sviluppa una patologia primaria della mielina, in cui l’accumulo del ß-APP è un indicatore affidabile del danno assonico.
I ricercatori di Cleveland si sono chiesti: se i topi che hanno P0 al posto di PLP sviluppano una grave malattia motoria e vedono ridursi della metà la propria vita, cosa accade in animali transgenici che esprimano nel sistema nervoso centrale P0 e PLP in proporzioni equivalenti?
Il risultato, veramente interessante, si può così sintetizzare: la durata della vita di questi topi transgenici è nella media normale e non si riscontrano segni di degenerazione assonica. Ciò consente di affermare che, almeno nel modello murino, la sostituzione di PLP con P0 fino al 50% può essere compensata.
Nel suo complesso questo studio fornisce risultati di rilievo sia in chiave teorica, rispetto al proposito dichiarato di indagare le ragioni evoluzionistiche dello shift da P0 a PLP, sia per la ricerca nel campo della patologia mielinica associata a delezioni, mutazioni puntiformi e null del gene PLP.
Appare evidente che il vantaggio evolutivo di PLP consista in una sorta di azione neuroprotettiva nei confronti della degenerazione assonica dipendente dall’accumulo di ß-APP. D’altra parte, se un’espressione bilanciata di P0 e PLP è sufficiente a determinare una compensazione, è lecito supporre che gli effetti attribuiti a queste due singole proteine siano in realtà parte di un più complesso piano di fisiologia molecolare, la comprensione del quale potrebbe gettare luce sul motivo per cui in uno stesso organismo proteine tanto diverse abbiano ruoli in apparenza equivalenti.