SCOPERTO UN RUOLO DI
FAS-II NELLA CRESCITA SINAPTICA
Ashley e i suoi collaboratori hanno identificato il meccanismo molecolare responsabile dell’effetto della Fascicolina II (FAS-II) sul rimodellamento sinaptico nella giunzione neuromuscolare di Drosophila larvae (Fasciclin II signals new synapse formation through amyloid precursor protein and the scaffolding protein dX11/Mint. J. Neurosci. 25, 5943-5955, 2005).
FAS-II è una
proteina transmembrana classificata fra le molecole omofiliche di adesione
cellulare (CAM) e appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline;
ricorda molto da vicino la N-CAM scoperta da Edelman, la prima e più importante
molecola di questo gruppo. La sua funzione maggiormente nota è rappresentata
dall’intervento nella fascicolazione dell’assone durante il processo di esplorazione
noto come pathfinding che il neurite compie nel corso dello sviluppo
alla ricerca dei bersagli post-sinaptici giusti secondo il wiring pattern (disegno delle connessioni) specificato
geneticamente. Non è tuttavia l’unico processo importante in cui il suo
intervento è stato definitivamente dimostrato: la FAS-II interviene nel
determinare le dimensioni della giunzione neuromuscolare in Drosophila
melanogaster. In queste sinapsi si è notato che l’aumento di efficacia
funzionale attività-dipendente è strettamente correlato con la gemmazione
sinaptica: la FAS-II interviene nel rimodellare le dimensioni e il numero delle
sinapsi neuromuscolari per effetto dell’attività, mentre non sembra intervenire
nella prima formazione delle sinapsi.
La ricerca del
team di Ashley ha rilevato che l’iper-espressione di FAS-II a livello
pre-sinaptico induceva una riduzione nel numero dei terminali sinaptici e la
stessa cosa accadeva quando FAS-II era iperespressa sulla membrana post-sinaptica.
Un simile
risultato portava ad attendersi una riduzione nella formazione di sinapsi molto
più drastica se l’iper-espressione di FAS-II fosse stata contemporaneamente
pre- e post-sinaptica.
Sorprendentemente,
la simultanea iper-espressione sui due versanti
ha determinato uno straordinario incremento di bottoni sinaptici.
La controprova,
data dagli esperimenti di ipo-espressione simultanea, ha mostrato ancora un aumento delle sinapsi.
Da questi
risultati non si può che dedurre l’importanza critica della contemporanea
presenza sulle due membrane della FAS-II, ossia il valore decisivo del
bilanciamento di espressione per una resa ottimale nel promuovere lo sviluppo
di nuove giunzioni. Questo dato è in accordo con l’ipotesi che la fascicolina interagisca
con se stessa (Südof, 2003; Cardon, 2001).
In questa ricerca
è stato poi dimostrato che gli effetti pre- e post-sinaptici di FAS-II venivano
aboliti quando si eliminava l’espressione di APPL
(l’equivalente nella Drosophila dell’Amyloid Precursor Protein). Da ciò si può
dedurre che gli effetti di FAS-II sulla formazione di nuovi terminali sinaptici
sia regolata da una segnalazione mediata da APPL.
Invero è noto da
studi immunocitochimici e biochimici che FAS-II e APPL formano insieme un
complesso proteico, da un punto di vista biochimico. In questo complesso è
stata rilevata la presenza della proteina di impalcatura (scaffold protein) X11 la cui regolazione di APPL si è dimostrata necessaria per l’azione di segnalazione della crescita
sinaptica da parte del complesso
FAS-II-APPL.
Questi risultati
evidenziano per la prima volta, attraverso un processo definito, il ruolo
fisiologico di FAS-II nella crescita sinaptica. Il meccanismo molecolare
consiste nella partecipazione di questa proteina, con APPL ed X11, ad una via
di traduzione del segnale che regola il rimodellamento sinaptico.
Un ultimo aspetto
davvero non trascurabile consiste nel aver dimostrato un ruolo fisiologico per
l’APPL, di cui sono noti gli effetti del suo prodotto patologico nella malattia
di Alzheimer.
Nicole Cardon