NUOVI MECCANISMI E
NUOVI FARMACI GRAZIE A DANIO RERIO
La complessità funzionale del cervello dei mammiferi rende difficile la realizzazione di tabulati basati sullo screening a tappeto di composti che possono entrare nel novero dei candidati potenziali da sperimentare per le malattie del sistema nervoso. Un aiuto, per questo fine, ci viene da Danio rerio o zebrafish, il pesciolino semitrasparente dalle splendide striature colorate che costituisce una delle specie più impiegate nella ricerca neurobiologica[1].
In due lavori recenti, condotti con le larve del piccolo animale acquatico, sono stati ottenuti risultati interessanti nell’identificazione di molecole attive su specifici comportamenti, soprattutto alla luce del fatto che gli effetti rilevati dovrebbero essere conservati negli altri vertebrati (Rihel J., et al. Zebrafish profiling links drug to biological targets and rest/wake regulation. Science 327, 348-351, 2010; Kokel D., et al. Rapid behavior-based identification of neuroactive small molecules in the zebrafish. Nature Chem. Biol. 6 (3), 231-237, 2010).
In entrambi gli studi le larve sono state introdotte in 96 pozzetti ed esposte ad una serie di piccole molecole, in parte costituite da composti con effetti biologici noti ed in parte da composti con effetti da accertare.
Schier e colleghi (fra cui Rihel) del Department of Molecular and Cellular Biology, Harvard University (Cambridge, MA), hanno misurato vari parametri del comportamento motorio, inclusi gli stati di veglia e di riposo funzionale. Similmente Kokel e collaboratori del Cardiovascular Research Center and Division of Cardiology, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, e del Broad Institute, Cambridge, Massachusetts, hanno valutato molti aspetti della risposta stereotipa fotomotoria ad uno stimolo luminoso. In tal modo sono riusciti a realizzare, per ogni composto, una sorta di “impronta digitale” indicante gli specifici effetti che è in grado di produrre. Per raggruppare le molecole secondo le proprietà fisiologiche manifestate, è stato impiegato un metodo matematico (clustering algorithms).
Come ci si poteva attendere, i composti noti per avere negli esseri umani simili effetti funzionali, bersagli biologici ed indicazioni terapeutiche, presentavano un comune profilo comportamentale.
È interessante rilevare che i tabulati di “impronte digitali” risultanti da questi studi, possono essere impiegati per prevedere i probabili siti in cui si esercita l’attività dei composti con meccanismi d’azione attualmente ignoti. Schier e i suoi collaboratori hanno rilevato che il composto MRS-1220 ha un fingerprint simile a quello degli inibitori delle monoammino-ossidasi (MAO): un successivo saggio biochimico ha confermato che MRS-1220 agisce da MAO-inibitore.
Anche Kokel e colleghi hanno potuto prevedere il meccanismo d’azione grazie ai profili che hanno delineato: STR-1 e STR-2 entravano nel raggruppamento degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChE) e, infatti, la verifica biochimica ha accertato per entrambi la capacità di inibire questa attività enzimatica.
Questo approccio può anche consentire di studiare le vie che regolano particolari comportamenti. Ad esempio, Schier e collaboratori, hanno riscontrato che vari composti infiammatori prolungano il periodo di veglia quotidiana, e ne hanno dedotto un’implicazione delle vie di segnalazione dell’infiammazione nella regolazione dell’attività diurna.
Kokel e i suoi collaboratori hanno dimostrato che il loro screen può essere impiegato per identificare composti che sopprimono gli effetti di farmaci che agiscono su particolari vie nervose; una proprietà che potrebbe aiutare nell’identificazione di molecole con effetto terapeutico in varie condizioni patologiche.
Gli screens di entrambi i gruppi consentono la rapida valutazione di effetti su comportamenti complessi e psicologicamente rilevanti. Per questo motivo, oltre a contribuire alla definizione dei meccanismi d’azione di numerosi composti, simili saggi possono risultare utili per l’identificazione di nuovi farmaci per disturbi neurologici e psichiatrici.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono
su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] La Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life
– Italia” ha dedicato degli aggiornamenti sull’impiego di Danio rerio
nella ricerca neurobiologica; in particolare, nel gennaio 2008, nel corso di un
incontro sul tema “L’importanza di Danio
rerio per la ricerca neuroscientifica”, furono presentati numerosi lavori
condotti mediante l’impiego di esemplari di questa specie acquatica (ad es.: Note
e Notizie 19-01-08 La melatonina inibisce la memoria notturna).