GLI ENDOCANNABINOIDI PRODOTTI NELLE SPINE REGOLANO LA PLASTICITA’ SINAPTICA

 

 

I composti naturali che si legano nel cervello ai recettori sfruttati dai principi attivi della cannabis prendono il nome di endocannabinoidi e si comportano da neurotrasmettitori non convenzionali, perché sono rilasciati dal neurone postsinaptico ed agiscono su quello presinaptico. In un nostro aggiornamento sulla cannabis abbiamo fornito una sintesi delle principali nozioni sul sistema endocannabinoide, alla quale rimandiamo per ulteriori dettagli (Aggiornamenti – BM&L SULLA CANNABIS – Cannabinoidi e abuso di cannabis, Firenze 16-09-05), qui vogliamo ricordare che la segnalazione retrograda di questo sistema si è rivelata importante per la sopravvivenza, la differenziazione e la funzione del neurone presinaptico.

Fino ad oggi non era stato possibile definire con precisione il sito di produzione e il meccanismo d’azione del cannabinoide naturale che nell’ippocampo sembra regolare la plasticità sinaptica (2-arachidonil-glicerolo o 2-AG), ma Katona e colleghi, studiando l’architettura molecolare del sistema endocannabinoide delle sinapsi glutammatergiche, sono riusciti a stabilire la sede di sintesi del 2-AG e a migliorare la comprensione del modo in cui questa molecola svolge la sua funzione (Molecular composition of the endocannabinoid system at glutamatergic synapses. J. Neurosci. 26, 5628-5627, 2006).

Prodotti dal neurone post-sinaptico in risposta a vari stimoli, gli endocannabinoidi anandamide e 2-AG hanno numerosi bersagli potenziali, fra i quali i recettori CB1 e CB2. Solo per 2-AG è stato dimostrato nell’ippocampo un ruolo nella plasticità sinaptica e solo CB1, individuato sulla membrana presinaptica, si ritiene partecipi alla regolazione della plasticità, pertanto Katona e collaboratori hanno scelto di focalizzare l’attenzione su questa coppia ligando-recettore.

Studiando la distribuzione della diacil-glicerolo α-lipasi (DGLα), enzima che media la sintesi di 2-AG, ne hanno rilevato i massimi livelli di espressione nelle cellule principali dell’ippocampo, in corrispondenza delle teste delle spine dendritiche, ossia dei siti elettivi della plasticità sinaptica glutammatergica. Poiché le spine dendritiche sono costituite da subunità funzionali distinte, ciascuna delle quali sembra contribuire ad un aspetto diverso della plasticità, i ricercatori hanno provato a circoscrivere ulteriormente la sede di produzione del 2-AG.

La tecnica di microscopia immunoelettronica ad alta risoluzione ha rivelato che la più alta espressione di DGLα nelle sinapsi a glutammato si aveva nell’area anulare che circonda la densità post-sinaptica, con il sito attivo della DGLα localizzato sul versante endocellulare della membrana. Approfondendo con questa tecnica la distribuzione lungo la spina dendritica dell’enzima che sintetizza il cannabinoide regolatore della plasticità, è risultato che l’espressione della DGLα si riduce progressivamente lungo il collo della spina dendritica.

Dopo questa precisa identificazione di sede, gli autori hanno cercato di verificare i rapporti con il recettore. Infatti, per confermare l’ipotesi di una regolazione della plasticità della sinapsi mediata dall’interazione 2-AG/CB1, sarebbe stato necessario dimostrare una corrispondenza topografica dall’altra parte della sinapsi, ossia di fronte alle spine dendritiche sulla membrana presinaptica.

Le analisi immunocitochimiche hanno dato conferma dell’interazione, consentendo di rilevare la presenza dei recettori CB1 sulla membrana dei terminali sinaptici glutammatergici in stretta corrispondenza con le sedi spinali di produzione del 2-AG.

Questi risultati inducono Katona e i suoi colleghi a proporre che i recettori CB1 svolgano un ruolo di controllo presinaptico del rilascio di glutammato nella plasticità omosinaptica delle sinapsi eccitatorie e nella plasticità eterosinaptica fra contatti eccitatori e inibitori.

Sarà ora interessante studiare gli altri tipi di sinapsi modulate dagli endocannabinoidi, per vedere se esistono altre vie biosintetiche al 2-AG e una diversa organizzazione molecolare nelle spine dendritiche, oppure se quanto accertato per le sinapsi glutammatergiche costituisca un modello più generale.

 

L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per la correzione della bozza.

Nicole Cardon

BM&L-Luglio 2006

www.brainmindlife.org