DUE NUOVI MECCANISMI DI
REGOLAZIONE DEGLI AMPA
I meccanismi molecolari di regolazione dei recettori AMPA costituiscono un nodo cruciale per la fisiologia dei sistemi cerebrali, così che la loro conoscenza può fornire risposte a molti interrogativi sia sui processi normali, sia sulle alterazioni patologiche, quali quelle associate alle psicosi schizofreniche o a disturbi cognitivo-comportamentali.
I recettori del glutammato di tipo AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) mediano la gran parte della neurotrasmissione eccitatoria del sistema nervoso centrale, quindi il loro trasporto dal reticolo endoplasmico ed il loro traffico di membrana devono essere finemente regolati. Due nuovi studi accertano e descrivono meccanismi diversi per questa regolazione.
Gli interneuroni inibitori GABA-ergici hanno un ruolo-chiave nel sincronizzare l’attività elettrica della corteccia e sono stati implicati nei processi alla base della working memory; è noto che la funzione di queste cellule è influenzata dai sistemi dopaminergici attraverso i recettori D1 e D2 presenti sulla loro membrana, ma il ruolo dei recettori D4, pur altamente espressi dalle cellule internuciali, fino ad oggi non era stato chiarito. Yuen e Yan del Department of Physiology and Biophysics, School of Medicine and Biomedical Sciences, State University of New York at Buffalo, hanno accertato che l’attivazione dei D4 sopprime la neurotrasmissione glutammatergica AMPA-mediata nella corteccia prefrontale (Yuen E. Y. & Yan Z. Dopamine D4 receptors regulate AMPA receptor trafficking and glutamatergic transmission in GABAergic interneurons of prefrontal cortex. Journal of Neuroscience 29, 550-562, 2009).
L’azione antagonista della neurotrasmissione glutammatergica dei recettori D4 si esplica mediante una riduzione del traffico degli AMPA verso le sinapsi, dovuta ad un’alterazione del trasporto mediato da actina e miosina V, come ha dimostrato la soppressione sperimentale degli effetti dei D4 mediante l’abolizione farmacologica della dinamica dell’actina o l’inibizione dell’attività della miosina V.
I ricercatori hanno poi osservato che, attivando la calcineurina, i recettori D4 attivano la SSH1 (phosphatase slingshot) che, a sua volta, aumenta l’attività della cofilina, proteina depolimerizzante l’actina.
Sulla base di tali risultati si può desumere che, regolando la depolimerizzazione dell’actina, i recettori dopaminergici D4 riducono il traffico dei recettori glutammatergici AMPA, con la conseguente diminuzione dell’attivazione dei neuroni inibitori GABA-ergici e l’effetto finale di disinibizione dei neuroni piramidali della corteccia prefrontale.
La conoscenza di questi meccanismi ci consente di comprendere perché l’interpretazione degli esiti di varie ricerche ha implicato un’alterata funzione dei D4 nella schizofrenia e nel disturbo da deficit dell’attenzione con iperattività (Attention Deficit-Hyperactivity Disorder, ADHD).
Il secondo dei due studi qui recensiti ha preso le mosse da un interessante dato emerso di recente: la biogenesi dei recettori AMPA richiede il dominio di legame per gli agonisti. Keinanen e i suoi colleghi del Department of Biological and Enviromental Sciences, Division of Biochemistry, Vikki Biocenter dell’Università di Helsinki (Finlandia), hanno esaminato il destino dei recettori portatori, in questo dominio, di mutazioni puntiformi che direttamente alterano il legame del glutammato, quali R507 ed E727 (Coleman, S. K., et al. Agonist occupancy is essential for forward trafficking of AMPA receptors. Journal of Neuroscience 29, 303-312, 2009).
Impiegando tecniche elettrofisiologiche e procedure di immunofluorescenza, i ricercatori hanno rilevato che il legame del glutammato è essenziale per il traffico dei recettori AMPA con la superficie cellulare dei neuroni della corteccia cerebrale. Lo studio condotto nelle cellule HEK293 ha dimostrato che questo effetto è indipendente dai domini transmembrana e citoplasmatici del recettore; inoltre la stargazina (detta anche CACNG2), proteina transmembrana regolatrice degli AMPA, si è dimostrata in grado di compensare il difetto di trasporto dei recettori mutanti.
Al prosieguo degli studi è affidata la determinazione del meccanismo mediante il quale la stargazina aiuta l’uscita dal reticolo endoplasmico dei recettori mutanti.
I risultati dei ricercatori finnici sono coerenti con l’ipotesi secondo cui i recettori AMPA sono sintetizzati come molecole intrinsecamente instabili che richiedono il legame del glutammato per la stabilità strutturale e la transport-competence.
Presi insieme, i due studi forniscono nuovi dati sui processi di regolazione della funzione glutammatergica AMPA-mediata, il primo delineando una via molecolare includente la dinamica dell’actina, mediante la quale i sistemi dopaminergici possono regolare l’eccitazione dei neuroni inibitori GABA-ergici; il secondo evidenziando l’importanza del legame del glutammato per il traffico vescicolare degli AMPA, e in particolare suggerendo che la chiusura del sito di legame indotta dall’agonista funzioni come un passo di controllo qualitativo che consente l’esportazione dal reticolo endoplasmico.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]