IL DOLORE COME MALATTIA NEURODEGENERATIVA

 

(QUARTA PARTE)

 

Un altro filone della ricerca che mira ad individuare l’origine del dolore cronico e delle forme anomale di dolore, ha indagato la base cellulare di questi sintomi studiando le popolazioni neuroniche delle corna posteriori del midollo spinale. Un’acquisizione di importanza decisiva in questo campo è stata ottenuta nel 1999 da un gruppo dell’Università del Minnesota  guidato da Patrick W. Mantyh. I ricercatori hanno individuato le cellule che trasmettono l’impulso cronico lungo le vie dolorifiche dal possesso dei recettori necessari alla segnalazione, impiegando un metodo che funziona come un cavallo di Troia: hanno legato una tossina al neurotrasmettitore, così che questo, quando interagiva col recettore, distruggeva il neurone ricevente. In pratica, al trasmettitore nocicettivo sostanza P è stata associata la saporina, realizzando la citotossina sostanzaP-saporina che è andata ad intercettare  selettivamente i neuroni esprimenti in superficie i recettori per il peptide[1].

In tal modo un insieme ristretto e specifico di cellule, corrispondente all’1-3% del totale che costituisce il corno dorsale del midollo spinale, è stato eliminato, con la conseguente scomparsa di tutti i segni di dolore cronico causato dai due tipi di danno sperimentale inferto, ossia infiammatorio e neurolesivo[2]. Negli animali di controllo, naturalmente, il dolore persisteva. La specificità della sottopopolazione neuronica individuata con la tossina è confermata dal fatto che la sua ablazione non compromette la percezione del dolore primario. Le evidenze sperimentali consentono dunque di ritenere che le cellule individuate da Mantyh e colleghi sono responsabili dei processi che sostengono nel tempo il perdurare delle sensazioni dolorose e sono diverse da quelle ordinariamente implicate nella risposta nocicettiva.

Individuati i neuroni responsabili, l’attenzione dei ricercatori si è concentrata sui meccanismi che consentono a queste cellule di sostenere cronicamente una sofferenza e, ben presto, si sono ottenute chiare evidenze che in questi casi si attiva un potenziamento sinaptico di lungo termine (LTP), un processo che si ritiene costituisca la base cellulare di vari tipi di memoria nel sistema nervoso centrale e che consiste nel perdurare di un’attività sinaptica molto tempo dopo la cessazione dello stimolo iniziale.

Accertato che il dolore cronico può essere interpretato come una particolare forma di memoria, si è cercato di comprendere le peculiarità di questa memorizzazione nella speranza di risalire alle sue cause. Uno studio condotto nel 2006 da Jürgen Sandkühler dell’Università Medica di Vienna ha fornito elementi illuminanti in tal senso, rivelando che, sebbene l’LTP nel cervello richieda un input di alta frequenza, ossia di 100 Hz o superiore, la stimolazione di bassa frequenza proveniente da nervi lesi nei ratti poteva generare un LTP in alcuni tipi di neuroni del corno dorsale.

Vorrei ora proporvi il modo in cui Nicole Cardon ed io nel 2006 abbiamo recensito il lavoro del gruppo di Ikeda che dimostrava l’esistenza di un processo di amplificazione in corrispondenza della prima sinapsi del midollo spinale[3]. Il titolo era “Dolore: un amplificatore nel midollo spinale”, ecco qui di seguito il testo.

 

L’aumento di sensibilità al dolore, che prende il nome di iperalgesia, origina da meccanismi periferici e centrali. Si può avere una diretta sensibilizzazione dei nocicettori per effetto di un’infiammazione che causa il rilascio, da parte delle cellule danneggiate, di composti quali bradichinina, istamina, prostaglandine, leucotrieni, acetilcolina, serotonina e sostanza P. Anche per effetto di ripetuti stimoli meccanici, che in forma isolata si limitano ad attivare i meccanocettori, si può avere una sensibilizzazione dei nocicettori, verosimilmente sulla base di un riflesso assonico. La componente centrale dell’iperalgesia, detta anche sensibilizzazione centrale, ha ricevuto le maggiori attenzioni da parte dei ricercatori, soprattutto nella prospettiva di prevenirne lo sviluppo. A seguito di una continua e rilevante stimolazione dolorifica che comporta la scarica a ripetizione di glutammato dalle fibre dolorifiche C, la risposta dei recettori NMDA dei neuroni delle corna posteriori del midollo spinale genera un potenziamento di lungo termine (LTP) simile a quello che si ha nell’ippocampo per effetto di apprendimento.

Si considera nozione acquisita, riportata dai trattati di neuroscienze più autorevoli ed aggiornati, che un LTP delle sinapsi fra gli assoni delle fibre C e i neuroni di proiezione spinali delle vie del dolore costituisca il meccanismo centrale dell’iperalgesia. D’altra parte vari studi recenti, tutti condotti mediante l’impiego della stimolazione di alta frequenza (HFS) delle fibre afferenti per l’induzione del potenziamento sinaptico, sembrano confermare che l’LTP generato nel midollo spinale sia responsabile dell’iperalgesia.

Questa genesi dell’aumento di sensibilità al dolore è stata però messa in dubbio e, recentemente, è divenuta oggetto di controversia. In particolare, è stato osservato che il caso più frequente di iperalgesia è costituito dall’infiammazione dei tessuti periferici che causa scariche di bassa frequenza delle fibre afferenti, dalle quali origina la forma opposta di adattamento plastico della sinapsi, ovvero la depressione di lungo termine (LTD).

Dunque, l’iperalgesia da infiammazione non è sostenuta da LTP? O in qualche altro modo dalle scariche di bassa frequenza si giunge ad un LTP invece che ad un LTD?

Il problema è stato affrontato dal gruppo di Ikeda iniettando un marker fluorescente retrogrado in due aree di massiccia proiezione delle vie dolorifiche, la parabrachiale (PB) e il grigio periacqueduttale (PAG), e realizzando sezioni trasverse spinali di preparati in cui i due tipi di neuroni delle corna dorsali proiettanti a PB e PAG erano facilmente identificabili e fra loro distinguibili (Synaptic amplifier of inflammatory pain in the spinal dorsal horn. Science 312, 1659-1662, 2006).

I ricercatori hanno cercato di sottoporre al vaglio sperimentale le due condizioni fisiologiche caratterizzate da stimoli di alta e bassa frequenza, per studiarne gli effetti sulle sinapsi delle vie dolorifiche.

La stimolazione elettrica di alta frequenza (HFS) delle fibre afferenti primarie, che è stata erogata ad un livello di intensità sufficiente ad attivare le fibre amieliniche (in gergo: “C-fibre strength”), ha generato un LTP nelle sinapsi fra i terminali assonici dei neuroni a fibre C e i neuroni riceventi dell’area PB, confermando tutte le precedenti osservazioni. L’HFS non ha prodotto, però, lo stesso risultato sulle sinapsi con i neuroni PAG: in questo caso non si registrava alcuna modificazione della forza sinaptica.

La stimolazione di bassa frequenza (LFS), nello spettro dei valori tipici delle scariche delle fibre C in corso di infiammazione, non ha prodotto effetti sulla forza sinaptica nell’area PB, invece la stimolazione LFS alla C-fibre strength induceva LTP nelle sinapsi dei neuroni PAG.

L’espressione delle due opposte forme di adattamento sinaptico, ovvero il potenziamento e la depressione di lungo termine, è determinata dal livello e dalla durata dell’innalzamento del calcio intracellulare nel neurone post-sinaptico: l’HFS produce un elevato picco di calcio che si accompagna allo sviluppo di LTP, al contrario l’LFS genera un incremento molto modesto del calcio citoplasmatico, cui segue LTD.

Nei neuroni PAG, in cui l’LFS generava LTP, l’incremento del calcio citoplasmatico per lo stimolo di bassa frequenza non era minimo come di norma, ma raggiungeva livelli sufficienti a determinare il potenziamento protratto.

Impiegando dei chelanti del calcio per abolirne il picco intracellulare, l’LFS non era più in grado di indurre LTP nei neuroni PAG. Bloccando il rilascio del calcio dei depositi intracellulari mediante i recettori dell’inositolo-1,4,5-trifosfato, addirittura l’LTP si convertiva in LTD.

Ikeda e i suoi colleghi hanno allora impiegato, in ratti con midollo spinale integro e in anestesia profonda, vari induttori dell’iperalgesia infiammatoria -quali l’iniezione di capsaicina, la stimolazione del nervo sciatico alla C-fibre strength e l’iniezione di formalina diluita- per verificarne gli effetti sui neuroni delle corna dorsali del midollo spinale. Al rilievo degli effetti è apparso chiaro che gli induttori del dolore infiammatorio erano in grado di generare, nelle cellule nervose degli strati superficiali di quest’area, un forte innalzamento della concentrazione del calcio endocellulare, che lentamente induceva lo sviluppo di un LTP.

Questo esperimento ha dimostrato che la stimolazione di bassa frequenza indotta dall’infiammazione è sufficiente, in vivo, a determinare l’aumento della concentrazione di calcio endocellulare ad un livello critico per l’induzione di LTP nelle sinapsi fra le fibre afferenti dei neuroni nocicettivi e il neurone midollare.

Si può affermare che il lavoro del gruppo di Ikeda, rivelando l’esistenza di un vero e proprio amplificatore della sensazione dolorifica situato in corrispondenza della prima sinapsi delle vie del dolore e specificamente attivato dal pattern di bassa frequenza dell’infiammazione, abbia fornito una prima risposta all’interrogativo sul processo che genera la sensibilizzazione centrale da stimoli infiammatori.

 

Quando un neurone sviluppa un LTP, la sua risposta agli impulsi che ne depolarizzano la membrana è notevolmente accentuata; dunque un tale stato funzionale potrebbe fungere da amplificatore di stimoli nocicettivi di lieve entità, costituendo un segnale d’allarme con un ruolo biologico diverso da quello del dolore acuto, perché esercita una protezione nei confronti dell’insidioso sommarsi nel tempo di piccoli effetti lesivi in aree e strutture dell’organismo già provate di recente da un danno.

 

[continua]

 

La nota, divisa in parti per la pubblicazione sul sito, è la trascrizione di una relazione tenuta giovedì 26 novembre 2009 dal professor Giuseppe Perrella, presidente della Società Nazionale di Neuroscienze. L’autrice del testo, ringraziando il presidente per la disponibilità mostrata nell’accettare la riduzione della sua articolata trattazione e per le note aggiunte al testo, consiglia la lettura delle numerose recensioni di argomento connesso, che sono state pubblicate negli ultimi anni nella sezione “NOTE E NOTIZIE” (a partire da quelle recenti, come Note e Notizie 21-11-09 La percezione del dolore nella donna) e degli altri scritti correlati, editi nelle altre sezioni del sito (ad esempio: Dibattito sui nuovi farmaci nella terapia del dolore in RUBRICHE - Dibattiti).

 

 

Ludovica R. Poggi

BM&L-Dicembre 2009

www.brainmindlife.org

 

 

[Tipologia del testo: RASSEGNA]

 

 

 

 

 

 

 



[1] Nichols M. L., et al. Transmission of chronic nociception by spinal neurons expressing substance P receptor. Science 286, 1558-1561, 2009.

[2] Gli stati dolorosi di tipo neuropatico ed infiammatorio consistevano in iperalgesia termica ed allodinia meccanica.

[3] Si veda “Note e Notizie 12-09-06 Dolore: Un amplificatore nel midollo spinale”. Si consiglia vivamente agli studenti la lettura delle righe seguenti in corpo minore, perché sintetizzano alcune utili nozioni riguardanti l’iperalgesia. Ai lettori che trovano eccessivo il dettaglio scientifico di quella recensione si suggerisce di saltare all’ultimo capoverso: “Si può affermare che il lavoro del gruppo di Ikeda …