DOLORE: UN AMPLIFICATORE NEL MIDOLLO SPINALE

 

 

L’aumento di sensibilità al dolore, che prende il nome di iperalgesia, origina da meccanismi periferici e centrali. Si può avere una diretta sensibilizzazione dei nocicettori per effetto di un’infiammazione che causa il rilascio, da parte delle cellule danneggiate, di composti quali bradichinina, istamina, prostaglandine, leucotrieni, acetilcolina, serotonina e sostanza P. Anche per effetto di ripetuti stimoli meccanici, che in forma isolata si limitano ad attivare i meccanocettori, si può avere una sensibilizzazione dei nocicettori, verosimilmente sulla base di un riflesso assonico. La componente centrale dell’iperalgesia, detta anche sensibilizzazione centrale, ha ricevuto le maggiori attenzioni da parte dei ricercatori, soprattutto nella prospettiva di prevenirne lo sviluppo. A seguito di una continua e rilevante stimolazione dolorifica che comporta la scarica a ripetizione di glutammato dalle fibre dolorifiche C, la risposta dei recettori NMDA dei neuroni delle corna posteriori del midollo spinale genera un potenziamento di lungo termine (LTP) simile a quello che si ha nell’ippocampo per effetto di apprendimento.

Si considera nozione acquisita, riportata dai trattati di neuroscienze più autorevoli ed aggiornati, che un LTP delle sinapsi fra gli assoni delle fibre C e i neuroni di proiezione spinali delle vie del dolore costituisca il meccanismo centrale dell’iperalgesia. D’altra parte vari studi recenti, tutti condotti mediante l’impiego della stimolazione di alta frequenza (HFS) delle fibre afferenti per l’induzione del potenziamento sinaptico, sembrano confermare che l’LTP generato nel midollo spinale sia responsabile dell’iperalgesia.

Questa genesi dell’aumento di sensibilità al dolore è stata però messa in dubbio e, recentemente, è divenuta oggetto di controversia. In particolare, è stato osservato che il caso più frequente di iperalgesia è costituito dall’infiammazione dei tessuti periferici che causa scariche di bassa frequenza delle fibre afferenti, dalle quali origina la forma opposta di adattamento plastico della sinapsi, ovvero la depressione di lungo termine (LTD).

Dunque, l’iperalgesia da infiammazione non è sostenuta da LTP? O in qualche altro modo dalle scariche di bassa frequenza si giunge ad un LTP invece che ad un LTD?

Il problema è stato affrontato dal gruppo di Ikeda iniettando un marker fluorescente retrogrado in due aree di massiccia proiezione delle vie dolorifiche, la parabrachiale (PB) e il grigio periacqueduttale (PAG), e realizzando sezioni trasverse spinali di preparati in cui i due tipi di neuroni delle corna dorsali proiettanti a PB e PAG erano facilmente identificabili e fra loro distinguibili (Synaptic amplifier of inflammatory pain in the spinal dorsal horn. Science 312, 1659-1662, 2006).

I ricercatori hanno cercato di sottoporre al vaglio sperimentale le due condizioni fisiologiche caratterizzate da stimoli di alta e bassa frequenza, per studiarne gli effetti sulle sinapsi delle vie dolorifiche.

La stimolazione elettrica di alta frequenza (HFS) delle fibre afferenti primarie, che è stata erogata ad un livello di intensità sufficiente ad attivare le fibre amieliniche (in gergo: “C-fibre strength”), ha generato un LTP nelle sinapsi fra i terminali assonici dei neuroni a fibre C e i neuroni riceventi dell’area PB, confermando tutte le precedenti osservazioni. L’HFS non ha prodotto, però, lo stesso risultato sulle sinapsi con i neuroni PAG: in questo caso non si registrava alcuna modificazione della forza sinaptica.

La stimolazione di bassa frequenza (LFS), nello spettro dei valori tipici delle scariche delle fibre C in corso di infiammazione, non ha prodotto effetti sulla forza sinaptica nell’area PB, invece la stimolazione LFS alla C-fibre strength induceva LTP nelle sinapsi dei neuroni PAG.

L’espressione delle due opposte forme di adattamento sinaptico, ovvero il potenziamento e la depressione di lungo termine, è determinata dal livello e dalla durata dell’innalzamento del calcio intracellulare nel neurone post-sinaptico: l’HFS produce un elevato picco di calcio che si accompagna allo sviluppo di LTP, al contrario l’LFS genera un incremento molto modesto del calcio citoplasmatico, cui segue LTD.

Nei neuroni PAG, in cui l’LFS generava LTP, l’incremento del calcio citoplasmatico per lo stimolo di bassa frequenza non era minimo come di norma, ma raggiungeva livelli sufficienti a determinare il potenziamento protratto.

Impiegando dei chelanti del calcio per abolirne il picco intracellulare, l’LFS non era più in grado di indurre LTP nei neuroni PAG. Bloccando il rilascio del calcio dei depositi intracellulari mediante i recettori dell’inositolo-1,4,5-trifosfato, addirittura l’LTP si convertiva in LTD.

Ikeda e i suoi colleghi hanno allora impiegato, in ratti con midollo spinale integro e in anestesia profonda, vari induttori dell’iperalgesia infiammatoria -quali l’iniezione di capsaicina, la stimolazione del nervo sciatico alla C-fibre strength e l’iniezione di formalina diluita- per verificarne gli effetti sui neuroni delle corna dorsali del midollo spinale. Al rilievo degli effetti è apparso chiaro che gli induttori del dolore infiammatorio erano in grado di generare, nelle cellule nervose degli strati superficiali di quest’area, un forte innalzamento della concentrazione del calcio endocellulare, che lentamente induceva lo sviluppo di un LTP.

Questo esperimento ha dimostrato che la stimolazione di bassa frequenza indotta dall’infiammazione è sufficiente, in vivo, a determinare l’aumento della concentrazione di calcio endocellulare ad un livello critico per l’induzione di LTP nelle sinapsi fra le fibre afferenti dei neuroni nocicettivi e il neurone midollare.

Si può affermare che il lavoro del gruppo di Ikeda, rivelando l’esistenza di un vero e proprio amplificatore della sensazione dolorifica situato in corrispondenza della prima sinapsi delle vie del dolore e specificamente attivato dal pattern di bassa frequenza dell’infiammazione, abbia fornito una prima risposta all’interrogativo sul processo che genera la sensibilizzazione centrale da stimoli infiammatori.

 

Gli autori della nota ringraziano Isabella Floriani che ha operato la sintesi qui pubblicata di un testo originariamente molto più lungo.  

 

Nicole Cardon & Giuseppe Perrella

BM&L-Settembre 2006

www.brainmindlife.org