DISC1
ALTERATO IN UTERO PROVOCA DISTURBO MENTALE
Sebbene la familiarità e i danni in corso di sviluppo siano stati associati da oltre un secolo alla malattia mentale, lo studio della genetica e dell’eziopatogenesi dei disturbi psichiatrici maggiori si è rivelato oltremodo complesso, con l’accertamento di una molteplicità di geni e condizioni possibili alla base delle principali manifestazioni sintomatologiche[1]. In condizioni fisiologiche, i meccanismi programmati dell’embriogenesi assicurano la corretta formazione dei circuiti cerebrali responsabili delle funzioni psichiche. Geni studiati come fattori di suscettibilità genetica per le malattie mentali, quali Neuregulin-1 e Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1)[2], influenzano nell’età adulta le funzioni cerebrali di alto livello di integrazione come i processi cognitivi e di elaborazione dell’informazione. Tali fattori hanno un ruolo durante lo sviluppo del sistema nervoso ed è probabile che cooperino formando vie o “segnalosomi”. Si è ipotizzato che i fattori di suscettibilità genetica per i disturbi mentali agiscano determinando nel programma neuroevolutivo lievi perturbazioni che contribuiscono allo sviluppo dei sintomi a distanza di tempo, nel corso della vita, per l’azione di altri elementi concausali e precipitanti.
Uno studio recente di Niwa e collaboratori del Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, fornisce evidenze a supporto di questa ipotesi, mostrando che la temporanea inattivazione intrauterina di DISC1 nel topo causa anomalie nella maturazione dopaminergica mesocorticale ed alterazioni comportamentali evidenti solo dopo la pubertà (Niwa M., et al. Knockdown of DISC1 by in utero gene transfer disturbs postnatal dopaminergic maturation in the frontal cortex and leads to adult behavioral deficits. Neuron 65, 480-489, 2010).
I ricercatori hanno impiegato il trasferimento in utero di short intefering RNA per sopprimere transitoriamente l’espressione di DISC1 durante l’ultima settimana di sviluppo intrauterino. Agendo specificamente su precursori di neuroni piramidali della corteccia prefrontale, al 14° giorno postnatale hanno rinvenuto alterazioni morfologiche e funzionali degli elementi neuronici differenziati in questa area corticale; in particolare, sono state rilevate anomalie nella struttura delle arborizzazioni dendritiche e nelle proprietà elettrofisiologiche delle cellule piramidali.
Niwa e collaboratori hanno poi verificato che, col progredire della maturazione dei topi, i livelli di dopamina extracellulare nella corteccia prefrontale mediale divenivano più bassi di quelli dei roditori di controllo, così come l’immunoreattività contro la tirosina-idrossilasi.
Nelle prove comportamentali (prepulse inibition e novel-object recognition task), eseguite dai topi in età adulta, i deficit sono risultati evidenti, ma quando i ricercatori hanno determinato l’innalzamento dei livelli cerebrali di dopamina mediante la somministrazione acuta di clozapina si è ristabilito il livello delle prestazioni normali riscontrabile nei roditori di controllo.
Un altro elemento che ha confermato il deficit di segnalazione dopaminergica in questi roditori sviluppati con l’inattivazione intrauterina di DISC1, è stato il rilievo di ipersensibilità alle metamfetamine.
Nel complesso, i risultati dello studio di Niwa e collaboratori forniscono notevoli evidenze di un’associazione sequenziale fra la temporanea inattivazione intrauterina del gene, lo sviluppo di anomalie dendritiche ed elettriche post-natali nei neuroni piramidali della corteccia prefrontale e, infine, le alterazioni cognitivo-comportamentali dell’età adulta. Tali rapporti temporali, intesi nel loro significato di concatenazione causale di eventi, costituiscono una traccia per la comprensione del ruolo delle componenti genetiche nell’eziopatogenesi dei disturbi mentali.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono
su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Si vedano, ad esempio: Note
e Notizie 02-05-09 Come cambia lo studio della schizofrenia, Note e Notizie 09-05-09 DISC1 implicato
nelle psicosi regola la neurogenesi, Note
e Notizie 14-11-09 DISC1 regola lo sviluppo cerebrale attraverso GIRDIN, Note e Notizie 21-02-09 Schizofrenia: il
punto sulle nuove acquisizioni, Note
e Notizie 21-03-09 Schizofrenia e valutazione del rischio genetico, Note e Notizie 20-09-08 Genetica della
schizofrenia: nuove acquisizioni.
[2] Mutazioni nel gene DISC1
costituiscono un fattore di rischio provato per lo sviluppo di schizofrenia,
psicosi bipolari, depressione maggiore e varie altre espressioni di disturbo
mentale (Note e Notizie
16-06-07 Due mutazioni in DISC1 per schizofrenia e depressione).
Il gene DISC1 codifica una proteina
localizzata nel nucleo, nel citoplasma e nei mitocondri, implicata
nell’accrescimento dei neuriti e nello sviluppo della corteccia cerebrale
mediante la sua interazione con altre proteine. Sono state caratterizzate varie
isoforme (splice variants) di questo
polipeptide. Si ricorda che due mutazioni studiate da Clapcote e collaboratori
riducevano entrambe il legame di DISC1 alla fosfodiesterasi-4B (PDE4B),
pertanto si è ipotizzato che il deficit di legame costituisca un
elemento-chiave per l’espressione del fenotipo psicopatologico (Note e Notizie 14-11-09 Disc1 regola lo
sviluppo cerebrale attraverso girdin). Questi riferimenti sono tratti da Giuseppe Perrella, Genetica della schizofrenia e di altri disturbi psichiatrici maggiori
in rapporto alle alterazioni di sviluppo dell’encefalo. BM&L, Firenze
2009: relazione tenuta nel dicembre 2009 all’incontro del gruppo di studio
di BM&L sull’eziopatogenesi dei disturbi psichiatrici maggiori.