DISC1 IMPLICATO NELLE
PSICOSI REGOLA LA NEUROGENESI
Mutazioni del gene DISC1 sono state messe in relazione con un aumentato rischio di sviluppo di schizofrenia e di vari altri disturbi mentali, quali le psicosi bipolari e la depressione maggiore. Il ruolo fisiologico di questo gene è oggetto di intensi studi, che hanno accertato il suo intervento, durante lo sviluppo, nella regolazione di importanti processi dei neuroni post-mitotici, quali la maturazione e la migrazione. Un nuovo studio, condotto da Tsai e collaboratori dell’Howard Hughes Medical Institute di Cambridge nel Massachusetts, ha dimostrato che DISC1 regola anche la proliferazione delle cellule progenitrici neuroniche, tanto nel cervello adulto quanto nell’embrione, modulando la segnalazione GSK3β/β-catenina (Mao Y., et al. Disrupted in schizophrenia 1 regulates neuronal progenitor proliferation via modulation of GSK3beta/beta-catenin signaling. Cell 136 (6), 1017-1031, 2009).
I ricercatori hanno impiegato shRNA (short hairpin RNA) diretto contro DISC1 per silenziarne l’espressione in vivo e in vitro. Il knockdown del gene riduceva la proliferazione in coltura di cellule progenitrici ottenute dall’ippocampo di topi adulti, e nel cervello embrionario di topo riduceva il numero di cellule nelle due zone, ventricolare e subventricolare, dove ha luogo la neurogenesi. In questi cervelli in fase di sviluppo si è poi rilevata la riduzione delle cellule marcate con bromodeossiuridina, indice di un incremento del numero di cellule che lascia il ciclo cellulare: evidentemente l’eliminazione di DISC1 causa una differenziazione prematura dei progenitori, il cui pool risulta svuotato.
I ricercatori hanno poi provveduto a valutare l’effetto dell’iper-espressione del gene e, rilevando un quadro esattamente opposto, ne hanno dedotto un ruolo di DISC1 nella regolazione della proliferazione cellulare.
La via legata alla segnalazione Wnt ha una parte importante nello sviluppo neurale, perciò Tsai e colleghi hanno cercato le prove di un rapporto di DISC1 con questa via, e le hanno trovate in una riduzione dell’attivazione di Lef-Tcf nelle cellule knockdown, contrapposta ad un aumento dell’attivazione nelle cellule in cui il gene studiato era iper-espresso. Questo effetto è risultato dipendere dalla β-catenina, effettore di Wnt.
I ricercatori hanno provato ad esprimere una forma di β-catenina resistente alla degradazione per verificarne gli effetti, ed hanno ottenuto un risultato molto interessante: il silenziamento di DISC1 non influenzava più l’attività di Lef-Tcf in vitro o la proliferazione delle cellule progenitrici in utero. Un tale esito fa supporre che DISC1 regoli i livelli di β-catenina; supposizione avvalorata dalla riduzione in vitro dei livelli di β-catenina per effetto del knockdown di DISC1.
Con una nuova serie di esperimenti i ricercatori hanno stabilito che la regolazione dei livelli di β-catenina avviene mediante l’inibizione da parte di DISC1 di GSK3β (glycogen synthase kinase 3β): la manipolazione mediante inibizione ed iper-espressione di GSK3β ha fornito chiare conferme.
Questi risultati -aspetto veramente rilevante dello studio- sono stati riprodotti in vivo nel giro dentato dell’ippocampo: un lentivirus esprimente DISC1 shRNA riduceva la proliferazione cellulare in questa regione, e un trattamento con un inibitore di GSK3β la normalizzava.
Infine, gli autori hanno studiato le conseguenze comportamentali della manipolazione della via DISC1-GSK3β. Il knockdown di DISC1 nel giro dentato dei roditori adulti generava iperattività nell’open field test e accresciuta immobilità nel forced-swimming test. Come è noto, nella convenzione dei modelli animali di disturbi psichiatrici umani, queste due modalità di risposta corrispondono rispettivamente ad un equivalente schizofrenico e ad un equivalente depressivo. Il comportamento dei roditori nelle due prove era ricondotto alle prestazioni normali mediante un trattamento con un inibitore di GSK3β.
Concludendo questa breve recensione, riconosciamo che il lavoro di Tsien e colleghi ha notevolmente accresciuto le nostre conoscenze sul ruolo di DISC1 e GSK3β nello sviluppo nervoso e nei disturbi mentali, anche se ci sembra un po’ prematuro, allo stato attuale delle conoscenze, ipotizzare dei trattamenti farmacologici di schizofrenia e depressione con molecole che abbiano la via GSK3β/β-catenina quale target, come proposto da Leonie Welberg.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]