I D1 POTENZIANO GLI
NMDA DELLO STRIATO FOSFORILANDO LA TIROSINA
Per il suo caratteristico aspetto a strie si chiama corpo striato, o semplicemente striato, la parte laterale delle formazioni grigie della base encefalica che include il nucleo caudato e il lenticolare. Il lenticolare a sua volta si distingue in putamen e globus pallidus o pallido. Caudato e putamen, filogeneticamente più recenti, insieme costituiscono il neostriato; al pallido si dà il nome di paleostriato.
L’importanza del corpo striato nell’apprendimento motorio e nella regolazione del movimento è nota, ma ben poco è stato finora accertato dei processi alla base degli straordinari patterns procedurali che hanno il loro fulcro in questa formazione grigia.
Le vie glutammatergiche provenienti dalla corteccia cerebrale e quelle dopaminergiche originate in una formazione del mesencefalo che prende il nome di substantia nigra o sostanza nera di Soemmering, convergono sullo striato conferendo a questi neuroni la possibilità di integrare le informazioni psiconeuromotorie attuali con l’apprendimento motorio pregresso, nel rispetto dei vincoli neuromotori tipici della specie. La definizione dei rapporti fra il livello molecolare e la fisiologia di questi sistemi neuronici richiederà ancora molti anni di ricerca, intanto alcuni processi cominciano a venire alla luce.
E’ noto che l’attivazione dei recettori della dopamina D1 esercita un notevole effetto di modulazione sulla forza delle sinapsi cortico-striate, accrescendo le funzioni dei recettori del glutammato NMDA, ma finora non è stato possibile definirne la modalità. Un lavoro di Dunah e colleghi (Dopamine D1 activation potentiates striatal NMDA receptors by tyrosine phosphorilation-dependent subunit traficking. J. Neurosci. 26, 4690-4700, 2006) mostra che l’attivazione dei recettori D1 porta un aumentato traffico, raggruppamento ed inserimento nella membrana di recettori NMDA contenenti le subunità NR2B, e dimostra che questo processo è mediato dalla fosforilazione della tirosina.
In particolare, Dunah e i suoi collaboratori hanno dimostrato che la fosforilazione della tirosina costituisce l’evento-chiave per la regolazione dei recettori NMDA del glutammato da parte della dopamina rilevando, ad esempio, che l’attivazione del traffico della subunità NR2B degli NMDA, indotta da D1, era bloccata dal genitstein, un inibitore della tirosin-chinasi. Un’altra prova al riguardo è stata fornita mediante l’impiego di un anticorpo specifico per i siti di fosforilazione e della tecnica di microscopia fluorescence life-time imaging microscopy (FLIM), con cui è stato possibile evidenziare che l’attivazione del recettore D1 determina un aumento della fosforilazione di NR2B in corrispondenza del residuo di tirosina 1472, e che la fosforilazione di questo sito è fortemente correlata con la localizzazione dendritica delle subunità.
Quest’ultimo dato assume un maggior rilievo se si tiene conto del fatto che la tipica sinapsi glutammatergica cortico-striata è una sinapsi asso-dendritica, e tali sono in prevalenza le sinapsi che le fibre provenienti da tutta la corteccia motoria e sensitiva, incluse le aree visive, formano con il corpo striato omolaterale e, in piccola parte, con quello controlaterale.
In conclusione, il meccanismo di potenziamento degli inputs glutammatergici basato sulla fosforilazione della tirosina chiarisce uno dei processi mediante i quali si esplica l’interazione fra vie a dopamina e vie a glutammato nello striato, richiamando immediatamente la necessità di sapere come avvenga la modulazione delle altre subunità dei recettori NMDA. Speculare sulla possibilità di impiegare questa via come bersaglio per farmaci nella terapia del morbo di Parkinson e di altre malattie in cui si determinano alterazioni degli NMDA, allo stato delle conoscenze attuali ci sembra un po’ prematuro.
L’autrice della nota ringrazia Nicole Cardon con la
quale ha discusso del rapporto D1-NMDA e Giuseppe Perrella che le ha fornito l’aggiornamento
sulla fisiologia dello striato necessario a collocare nel giusto contesto l’argomento
trattato, e, infine, Isabella Floriani per la correzione della bozza.