CRYAB CANDIDATA ALLA CURA DELLA SCLEROSI MULTIPLA

 

 

La sclerosi multipla (SM) è una malattia a patogenesi autoimmune caratterizzata da periodiche riaccensioni durante le quali è altamente espressa una proteina, la αB-cristallina (CRYAB), non rilevabile in condizioni normali e, per questo, estremamente interessante per la comprensione dei meccanismi molecolari del danno.

Ousman e colleghi del Department of Neurology and Neurological Sciences della Stanford University in California, hanno studiato CRYAB in modelli murini di SM ottenuti mediante un’immunizzazione con l’antigene della mielina MOG, che causa un’encefalopatia autoimmune (EAE) considerata ormai un equivalente sperimentale standard della malattia umana (Ousman S. S. et al. Protective and therapeutic role for alphaB-crystallin in autoimmune demyelination. Nature 448, 474-479, 2007).

Per indagare il ruolo di CRYAB, i ricercatori hanno indotto l’EAE in topi Cryab-/- e ne hanno studiato le caratteristiche: in questi animali col difetto genetico della proteina, l’encefalopatia sperimentale causava un’infiammazione ed una demielinizzazione più gravi e marcate di quelle rilevate nei topi di controllo. A questi reperti faceva riscontro anche una maggiore perdita cellulare nell’encefalopatia dei topi Cryab-/-; infatti, il sistema nervoso centrale presentava livelli più alti di caspasi-3 -enzima che media l’apoptosi- e una quota maggiore di glia necrotica o apoptotica, dimostrata con la tecnica TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transeferase labelling).

I ricercatori hanno allora studiato la risposta immune all’induzione di EAE, rilevando nei topi Cryab-/- una iper-responsività delle cellule T-CD3+, dei macrofagi e delle cellule dendritiche. Tutti questi tipi cellulari presentavano un tasso di riproduzione più alto e secernevano una quota di citochine pro-infiammatorie maggiore nei roditori privi della proteina rispetto a quelli di controllo.

Questi risultati suggeriscono che CRYAB riduce la risposta immune cellulare nella EAE e, dunque, compare nelle fasi di attività della sclerosi multipla con un ruolo di contrasto dei processi autoimmuni che determinano il danno. Poiché è noto che gli astrociti modulano i processi infiammatori nel corso della EAE, i ricercatori di Stanford hanno studiato e confrontato le cellule dell’astroglia dei topi Cryab-/- e normali, riscontrando nei primi livelli più alti di IL-6, caspasi-3 e TUNEL. Da ciò si deduce che CRYAB potrebbe proteggere gli astrociti dalla morte cellulare inibendo l’attivazione della caspasi-3.

Ousman e i suoi collaboratori hanno allora provato ad individuare i processi che limitano l’efficacia di CRYAB, consentendo lo sviluppo delle fasi di attività e così contribuendo alla progressione della malattia. Cercando auto-anticorpi a numerose proteine della mielina nei topi con EAE, hanno rilevato che vari epitopi di CRYAB sono bersaglio di immunoglobuline. Nel liquido cefalorachidiano di pazienti affetti da SM hanno parimenti reperito 3 autoanticorpi corrispondenti a 3 epitopi di CRYAB.

La neutralizzazione di CRYAB mediata da auto-anticorpi potrebbe, dunque, contribuire alla progressione della malattia.

Allo scopo di valutare se l’azione di CRYAB sia efficace nel combattere la malattia, i ricercatori hanno trattato ceppi di topi normali, in cui era stata indotta EAE, con CRYAB umana ricombinante. Il risultato è apparso straordinario: riduzione complessiva della gravità della malattia, riduzione dell’infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte delle cellule immunitarie, soppressione della risposta cellulare immune e riduzione della morte cellulare.

In conclusione, si può affermare che i risultati di questo lavoro permettono di comprendere il ruolo di freno dei processi autoaggressivi svolto da CRYAB nella fisiopatologia della SM, gettando luce anche sul significato di altre evidenze emerse di recente (Verbeek R., et al. Induction of EAE by T cells specific for alpha B-crystallin depends on prior viral infection in the CNS. Int Immunol. 19 (3): 277-285, 2007), e consentono di auspicare lo studio dell’impiego di CRYAB ricombinante come nuova terapia della SM.

 

L’autore della nota ringrazia Diane Richmond con la quale ha studiato e discusso l’argomento trattato.

 

 

Roberto Colonna

BM&L-Settembre 2007

www.brainmindlife.org