SCOPERTO UN MECCANISMO
NELLA CRESCITA DEGLI ASSONI E DEI DENDRITI
La regolazione della forma dei neuroni durante lo sviluppo è un processo di fondamentale importanza per la definizione delle dimensioni del soma, dei dendriti e degli assoni, con dirette conseguenze sulla funzione dell’intera cellula nervosa. E’ nozione acquisita che tale processo richieda la stabilità dei microtubuli, pertanto si è supposto che gli eventi molecolari alla base di questo equilibrio, durante l’embriogenesi del cervello, abbiano un ruolo rilevante nel definire la lunghezza che avranno le diramazioni dendritiche ed il cilindrasse di ogni neurone. Una famiglia di proteine, le c-Jun amino (N)-terminal kinase o JNK, importante nello sviluppo dell’encefalo e nel mantenimento dell’integrità strutturale del citoscheletro, è la maggiore indagata da parte dei ricercatori.
Tararuk e il suo gruppo di ricerca è riuscito a
stabilire che JNK1, un membro della famiglia
JNK, fosforilando la proteina
destabilizzante i microtubuli SCG10, svolge
una funzione-chiave nel bilanciamento fra stabilizzazione e destabilizzazione
microtubulare e nella regolazione della crescita dell’assone e dei dendriti (JNK1 phosphorylation of SCG10 determines microtubule
dynamics and axodendritic length. J. Cell Biol. 173, 265-277, 2006).
La ricerca condotta da questi studiosi ha rilievo per la citologia in generale, ma l’identificazione di un tale meccanismo, fondamentale nella definizione delle dimensioni complessive di tutti i prolungamenti di una cellula nervosa, ha un valore del tutto speciale per la neurobiologia dello sviluppo e per la comprensione dei processi di rigenerazione, riparazione e plasticità strutturale.
I ricercatori, per comprendere il ruolo di JNK1, ne hanno cercato i partners di legame, trovandoli fra le proteine destabilizzanti i microtubuli nella famiglia delle statmine: SCG10, SCLIP, RB3, RB3’. La fosforilazione blocca l’attività destabilizzante di queste proteine, consentendo la crescita di assoni e dendriti; per stabilire se qualcuna di tali molecole fosse responsabile della mediazione degli effetti di JNK1, è stato studiato in vitro il tasso di fosforilazione di statmina, SCG10 e SCLIP: il risultato concordava con l’osservazione condotta in vivo, dalla quale emergeva chiaramente che SCG10 era il substrato preferenziale di JNK1. Il passo successivo è consistito nell’identificazione dei residui aminoacidici fosforilati da JNK1: Ser 62 e Ser 73.
A questo punto, Tararuk e i suoi collaboratori erano in grado di condurre esperimenti per cercare di definire l’importanza nella dinamica microtubulare della fosforilazione dei due residui di serina di SCG10 da parte di JNK1. A tale scopo hanno studiato l’espressione di una forma mutante funzionalmente attiva di SCG10, in cui le due molecole di serina erano sostituite da alanina. La sostituzione riduceva di circa il 50% il livello di stabilità e recupero microtubulare, come accadeva con il blocco della JNK1 citoplasmatica.
Questi dati, nel loro complesso, rendono evidente l’importanza dell’interazione JNK1-SCG10 nella regolazione della dinamica dei microtubuli.
Nel cervello dell’embrione i patterns di espressione di JNK1 e SCG10 largamente coincidono e sono massimamente concentrati nelle aree della corteccia cerebrale in corso di differenziazione. Nei topi con deficit di JNK1 in queste aree, i ricercatori hanno riscontrato una riduzione di circa il 50% della fosforilazione della SCG10. Per investigare il ruolo di SCG10 nel mediare il controllo di JNK1 sullo sviluppo dei prolungamenti neuronici, hanno impiegato due mutanti di SCG10, il primo polipeptide non regolato da JNK1 e il secondo già fosforilato, come la SCG10 quando è attivata da JNK1. L’espressione delle due proteine mutanti nei neuroni della corteccia, ha consentito di rilevare che la prima, non sottoposta alla regolazione di JNK1, determinava una riduzione della lunghezza naturale complessiva dei dendriti e degli assoni di circa il 30%, mentre la seconda consentiva uno sviluppo normale.
Concludendo questa nota, proponiamo una breve considerazione circa il valore che riteniamo di poter riconoscere al risultato ottenuto dal gruppo di Tararuk.
Il campo di indagine che studia lo sviluppo e la configurazione dei prolungamenti neuronici è quanto mai vasto e, se una parte notevole della ricerca è concentrata sui patterns di connessione selezionati mediante apoptosi, sulle varie forme di attività sinaptica in grado di promuovere lo sviluppo dendritico, sul ruolo delle neurotrofine e sui meccanismi di cooperazione glia-neuroni, sono attualmente indagati molti altri processi, anche di origine extra-nervosa, che influenzano l’estensione degli alberi dendritici e il numero delle branche collaterali assoniche. Basti pensare, fra i fattori metabolici, al deficit tiroideo in epoca prenatale che causa, negli animali da esperimento, una drastica riduzione di diramazioni e dimensioni delle cellule nervose della corteccia cerebrale.
Tuttavia, nonostante la notevole estensione del campo, la regolazione delle strutture del citoscheletro riveste un’importanza generale in quanto rappresenta, direttamente o indirettamente, una via finale comune per i numerosi eventi e processi in grado di agire sullo sviluppo e sul collegamento dei prolungamenti della cellula nervosa. Pertanto, non è difficile prevedere che la definizione del ruolo svolto dall’interazione JNK1-SCG10 avrà utili implicazioni nello studio dello sviluppo e nella comprensione di eventi rilevanti nella patogenesi e nella fisiopatologia di varie condizioni morbose.