CONI MORTI DI INEDIA
NELLA RETINITE PIGMENTOSA
La maggior parte dei geni mutati nella retinite pigmentosa sono espressi esclusivamente nelle cellule dei bastoncelli che sono, infatti, le prime ad andare perdute nell’evolvere della malattia. Ma è la successiva ondata necrotica che riguarda le cellule dei coni, che invalida più gravemente la visione e porta alla cecità. Uno studio condotto su modelli murini di retinite pigmentosa da Cepko con due colleghi della Harvard Medical School, Department of Genetics and Howard Hughes Medical Institute, propone nuove spiegazioni per i meccanismi molecolari che determinano la morte dei coni (Punzo C., Kornacker K. & Cepko C. L. Stimulation of the insulin/mTOR pathway delays cone death in a mouse model of retinitis pigmentosa. Nature Neuroscience 12 (1), 44-52, 2009).
I ricercatori hanno esaminato 4 ceppi di topi con mutazioni correlate con la retinite pigmentosa umana per accertare gli eventi molecolari che hanno luogo quando i coni cominciano ad andare in necrosi. L’analisi genetica mediante microarrays ha rivelato un pattern di espressione della trascrizione comune: una grande parte dei 230 geni specificamente regolati verso l’alto all’inizio della morte dei coni in tutti e quattro i ceppi di topi, erano associati al metabolismo cellulare, e 12 di questi geni alla via di segnalazione insulina/mTOR (insulin/mammalian target of rapamycin, nota anche come FRAP1).
Ricordiamo che la via mTOR è implicata nel regolare il metabolismo cellulare in risposta a variazioni dei livelli energetici cellulari. I tre ricercatori hanno rilevato un decremento dell’attivazione (fosforilazione) di mTOR nei coni durante la fase di degenerazione; tale reperto indica una riduzione di glucosio in queste cellule. Ancora, è emersa una regolazione in alto di un fattore di trascrizione che risponde a variazioni dell’attività di mTOR, HIF1α, e di uno dei suoi bersagli, GLUT1 (glucose transporter 1, detto anche SLC2A1). Infine, è stato accertato che nelle cellule dei coni in necrosi si verificava una tipica risposta alla prolungata mancanza di nutrienti, ossia l’autofagia chaperone-mediata.
Questi risultati sembravano indicare un ruolo delle vie regolate da mTOR nel determinare la necrosi delle cellule dei coni. Per sottoporre a vaglio sperimentale questa possibilità, i tre ricercatori hanno manipolato i livelli di insulina in uno dei ceppi di topi mutanti, perché la segnalazione legata all’ormone peptidico è posta a monte di mTOR. Il trattamento con insulina accresceva la sopravvivenza dei coni, mentre la somministrazione di streptozotocina, che uccide le cellule beta-pancreatiche produttrici di insulina, accresceva l’entità della necrosi dei coni.
Nel complesso, le evidenze emerse dallo studio di Punzo, Kornacker e Cepko, suggeriscono che nella retinite pigmentosa un’alterazione del metabolismo cellulare privi di nutrienti le cellule dei coni fino a determinarne la morte. I processi che portano a questo esito sono da accertare, ma i ricercatori ipotizzano che la perdita delle cellule dei bastoncelli comprometta la fornitura di glucosio ai coni da parte dell’epitelio pigmentato della retina.
Infine, si può osservare che l’aver dimostrato l’importanza della via biochimica insulina/mTOR nel determinare la morte delle cellule fotorecettrici principali, può indicare nuove vie alla ricerca terapeutica.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa
Isabella Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]