UN CODICE TEMPORALE PER LA MIELINA

Questo complesso e multiforme tessuto, che costituisce la parte non neuronica del sistema nervoso, ha sempre affascinato gli studiosi fin dai primordi delle neuroscienze e oggi, anche per il ruolo cruciale che svolge nello sviluppo neurale, la sua conoscenza è di primaria importanza nelle neuroscienze. Il processo di mielinizzazione, dal quale dipende la funzionalità elettrica della stragrande maggioranza dei circuiti del sistema nervoso centrale, ha un ruolo centrale nello sviluppo del cervello e termina in forma macroscopica intorno ai 12 anni, quando bruscamente si riduce la straordinaria plasticità che accompagna i processi di apprendimento dell’infanzia.

La genesi della mielina e la sua rigenerazione a seguito di eventi che ne provochino la distruzione, rivestono un’importanza straordinaria in biologia e in patologia. Sicuramente questi processi sono strettamente governati in chiave temporale, secondo regole ed eventi che la genetica comincia a rivelare. Nel Journal of Neuroscience Farhadi e i suoi collaboratori (A combinatorial network of evolutionarily conserved myelin basic protein regulatory sequences confers distinct glial specific phenotipes. J. Neurosci. 23, 10214-10223, 2003) descrivono un codice combinatorio che controlla in chiave temporale un singolo gene della mielina.

I codici combinatori sono un tema ricorrente nello sviluppo neurale, ad esempio un codice del gene Hox specifica diversi tipi cellulari lungo l’asse antero-posteriore del tubo neurale e differenti combinazioni dei fattori di trascrizione determinano il destino dei neuroni lungo l’asse dorso-ventrale.

Il lavoro del gruppo di Farhadi mostra che la glia usa diverse combinazioni di sequenze regolatorie per controllare l’espressione della proteina basica della mielina (MBP) nei vari stadi, durante e dopo l’inizio della mielinizzazione. Esaminando la regione a monte della sequenza codificante la MBP, hanno identificato quattro moduli regolatori (M1 - M4) conservati, nella filogenesi, in tutte le specie esaminate che vanno dal topo all’uomo. Gli autori di questo lavoro hanno realizzato vari DNA-constructs, in cui varie combinazioni di elementi regolatori erano associati ad un gene reporter. Questi reporter-constructs sono stati inseriti in singola copia nel genoma del topo, usando una strategia di transgenesi controllata che consentiva la diretta comparazione dell’espressione fenotipica sia quantitativa che qualitativa. In questo modo è stato dimostrato che M1 ed M2 determinavano l’upregulation dell’espressione del gene reporter negli oligodendrociti, nel periodo post-natale precoce, durante la mielinizzazione primaria. M3, invece, guidava l’espressione continua del reporter durante tutta la mielinizzazione primaria e l’età adulta, sicché gli autori hanno proposto che M3 sia richiesto per il mantenimento della mielina. M3 sembra essere richiesto durante la riparazione della mielina nel sistema nervoso centrale dopo un danno demielinizzante. Nel sistema nervoso periferico le cellule di Schwan, sia dei processi di mielinizzazione che di ri-mielinizzazione usano elementi compresi nei moduli M3-M4 per guidare l’espressione del gene reporter.

Questi risultati indicano che fasi diverse nello sviluppo e nel mantenimento della mielina sono caratterizzate dall’uso di diverse combinazioni di elementi regolatori per controllare l’espressione della MBP.

Per trovare quali fattori si legano a questi elementi, dovrebbe essere possibile identificare le vie di segnalazione a monte che controllano mielinizzazione e rimielinizzazione. Cosa che potrebbe avere importanti implicazioni in tema di riparazione della mielina.

La rimielinizzazione nel sistema nervoso adulto danneggiato produce strati di mielina più sottili rispetto a quelli fisiologici e questo limita il grado di recupero funzionale. Per questo, se si riuscirà ad identificare le vie di segnalazione che promuovono la mielinizzazione normale, caratterizzata da uno spessore maggiore, questo problema potrebbe essere superato.

BM&L-Marzo 2004