CHIARITO IL MECCANISMO
DI UNA CEFALEA FAMILIARE
Negli anni recenti sono stati accertati alcuni meccanismi molecolari alla base delle cefalee, ma molto rimane ancora da scoprire. Un contributo importante a queste conoscenze viene da Tottene, Conti e colleghi del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e dell’Istituto di Neuroscienze del CNR che, studiando le conseguenze della mutazione di un canale ionico presente in una sindrome ereditaria, hanno individuato il processo in grado di produrre il sintomo (Tottene A., et al. Enhanced excitatory transmission at cortical synapses as the basis for facilitated spreading depression in Ca(v)2.1 knockin migraine mice. Neuron 61 (5), 762-773, 2009; v. commento: Neuron 61 (5), 653-654, 2009).
La sindrome familiare FHM1 (familial hemiplegic migraine type 1) è un sotto-tipo di cefalea preceduto da aura e associata a una mutazione dei canali ionici del calcio Cav2.1 (tipo P/Q): i ricercatori hanno compreso e verificato che questa alterazione, rinforzando la trasmissione sinaptica eccitatoria, facilita l’induzione e la propagazione della CSD (cortical spreading depression), il fenomeno sottostante l’aura e da molti considerato un meccanismo generale alla base del dolore cefalalgico.
Il fenomeno della CSD consiste essenzialmente in un picco transitorio di attività neurale, seguito da una soppressione di lunga durata che si diffonde a tutta la corteccia cerebrale. Accettando questo meccanismo come probabile causa della sofferenza dei pazienti affetti da FHM1, la sperimentazione aveva il fine di accertare i processi che determinano il facile innesco della risposta depressiva corticale nei portatori dei canali ionici mutati. Per comprendere in che modo avviene la facilitazione sono stati impiegati topi knock-in esprimenti la proteina umana mutata FHM1[1], che ha una soglia più bassa per l’induzione e comporta una maggiore velocità di propagazione della CSD. La neurotrasmissione corticale è stata studiata in microcolture neuroniche e sezioni sottili di cervello di topi FHM1 e normali.
Per studiare il contributo del canali di tipo P/Q alla trasmissione sinaptica eccitatoria della corteccia cerebrale, gli autori hanno esaminato gli effetti di vari inibitori dei canali del Ca2+ sulle correnti post-sinaptiche eccitatorie (EPSC) in neuroni piramidali provenienti dai topi knock-in e da topi a genotipo naturale.
Si è rilevato che nei neuroni piramidali dei topi knock-in le dimensioni delle correnti EPSC evocate e il contributo dei canali P/Q alla trasmissione sinaptica erano maggiori di quelli rilevati nei roditori di controllo; inoltre, nei topi esprimenti la proteina della sindrome umana, la saturazione delle EPSC si verificava per concentrazioni di calcio inferiori e i treni di potenziali d’azione in questi animali portavano ad una maggiore depressione sinaptica.
Questi dati sembrano dimostrare con certezza che la mutazione FHM1 determina un aumento del flusso del calcio in entrata legato al potenziale d’azione, attraverso i canali P/Q Ca2+ presinaptici ed aumenta, così, la probabilità di rilascio del glutammato nei singoli neuroni piramidali.
I ricercatori hanno poi studiato l’induzione e la propagazione della CSD.
La minore soglia d’induzione e la maggiore velocità di propagazione della CSD nei preparati di corteccia dei roditori knock-in, potevano essere modificate e riportate a livelli normali con una perfusione a concentrazione 40nM di ω-AgaIVA, un inibitore dei canali P/Q Ca2+. In tal modo si riduceva il rilascio di glutammato nei neuroni piramidali dei topi geneticamente modificati, riportandolo ai livelli normalmente espressi dai topi a genotipo naturale. E’ facile osservare che questo rilievo è coerente con l’attribuzione della facilitazione della CSD nei topi knock-in all’aumentata trasmissione glutammatergica delle cellule piramidali.
Considerati complessivamente, i risultati di questo studio - al testo del quale si rimanda per un resoconto completo e dettagliato - suggeriscono che la mutazione FHM1 porta all’accresciuta attività dei canali presinaptici P/Q Ca2+, che determina uno squilibrio fra eccitazione ed inibizione corticale, responsabile dell’originarsi e del diffondersi della CSD, processo alla base della sindrome.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]