SORPRENDENTE CAUSA DI
UNA FORMA EPILETTICA
Le crisi di assenze sono state descritte in vari tipi di disturbo epilettico idiopatico generalizzato e si riconoscono all’elettroencefalogramma (EEG) per la presenza di caratteristici elementi configurati a punta-onda. Sebbene i meccanismi cellulari all’origine delle manifestazioni non siano stati ancora chiariti a sufficienza, le conoscenze generali sulla patogenesi comiziale hanno orientato i ricercatori verso difetti specifici dell’inibizione. In particolare, è stato suggerito che all’origine di queste brevi interruzioni della coscienza potrebbe esserci la riduzione dell’inibizione GABA (acido γ-aminobutirrico)[1] mediata dai recettori GABA-A. Non sono però emersi dati univoci a sostegno di questa ipotesi e l’esatto contributo di un difetto di inibizione neuronica alla genesi della manifestazione è rimasto incerto.
In massima parte, l’inibizione dei neuroni
talamocorticali mediata dai recettori GABA-A è tonica,
ossia è costituita dall’azione costante e persistente del GABA ambientale sui recettori extrasinaptici contenenti la subunità δ. Per tale motivo, Cope e i suoi
collaboratori della Cardiff University School of Biosciences, hanno studiato
l’inibizione tonica in rapporto all’insorgenza delle crisi di assenza in vari
modelli animali della patologia (Cope D. W., et al. Enhanced tonic GABA inhibition in
typical absence epilepsy Nature Medicine
15 (12), 1392-1398, 2009).
I ricercatori hanno trattato sezioni sottili di cervello con GHB e THIP - due farmaci in grado di provocare le crisi in modelli animali - studiandone gli effetti: l’ampiezza delle correnti toniche prodotte dalla stimolazione dei recettori GABA-A era aumentata nei neuroni talamocorticali. Risultati simili sono emersi dallo studio di modelli genetici delle assenze, fra i quali vi erano i ratti GAERS (genetic absence epilepsy rats from Strasbourg) e due ceppi mutanti di topi (stargazer e lethargic) di frequente impiego sperimentale.
Questi esiti indicano che un aumento e non una riduzione dell’inibizione mediata dai recettori GABA-A possa essere all’origine della manifestazione epilettica. Naturalmente su questa base non era possibile stabilire un nesso causale certo con l’inibizione tonica, dunque i ricercatori hanno provato a verificare lo stato funzionale in topi in cui l’attività extrasinaptica dei recettori GABA-A era stata compromessa dalla delezione della subunità δ. Il GHB non causava crisi in questi topi, pertanto si confermava l’importanza dei recettori extrasinaptici per la genesi delle crisi. Un’ulteriore conferma è venuta dalla riduzione delle assenze nei ratti GEAR per effetto del knock down del recettore mediante oligodeossinucleotidi antisenso.
Lo specifico trattamento dei neuroni talamocorticali di ratti normali con THIP selettivamente aumentava le correnti toniche dei recettori GABA-A e causava crisi di assenze.
I ricercatori si sono allora interrogati sul meccanismo molecolare alla base dell’accresciuta inibizione nei modelli animali del disturbo epilettico umano. Poiché nell’inibizione tonica extrasinaptica un ruolo importante è svolto dalla rete di astrociti che partecipa alla regolazione del neurotrasmettitore nel mezzo extracellulare, si è deciso di verificare la possibilità che una ridotta ricaptazione astrocitica del GABA ne lasci una quota eccedente la norma per il legame con i recettori di tipo A. A questo scopo sono stati bloccati i trasportatori astrogliali GAT-1 e GAT-3 (anche noto come GAT-2) valutandone la funzione: negli animali di controllo, per entrambe le molecole si è registrato un notevole incremento delle correnti toniche, mentre nei ratti GAERS e nei topi stargazer, nei quali le correnti sono già alte, solo il blocco di GAT-3 consentiva un ulteriore innalzamento. Tali risultati suggeriscono che la ridotta ricaptazione del GABA da parte di GAT-1 sia responsabile degli alti livelli ambientali del neurotrasmettitore che causano l’ipertono inibitorio in questi animali. A conferma di questa interpretazione, la delezione o il blocco farmacologico di GAT-1 in topi e ratti determinava lo sviluppo di crisi.
In conclusione, il lavoro di Cope e colleghi sembra provare a sufficienza che la causa cellulare comune ai principali modelli animali di assenze consiste in un aumento invece che in una riduzione dell’inibizione tonica, indicando alla sperimentazione terapeutica una nuova via da esplorare. Il prossimo passo che dovrà compiere la ricerca in questo campo sarà definire i meccanismi molecolari mediante i quali da un aumento dell’inibizione si giunge agli accessi di assenze.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza ed invita i visitatori del sito a leggere le recensioni di argomento connesso nelle “Note e Notizie”.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Si ricorda che il GABA è il principale neuromediatore
inibitorio nel nostro encefalo e che la complessiva azione di controllo
inibitorio degli interneuroni corticali costituisce uno stato di fondo sul
quale si basa la fisiologia della corteccia cerebrale.