LE
CASPASI AVVIANO LA DEGENRAZIONE TAU IN ALZHEIMER E DFT
L’esatta cronologia degli eventi molecolari che
portano alla neurodegenerazione nella malattia di
Alzheimer e nella demenza da degenerazione
fronto-temporale (DFT) sono ancora oggetto di dibattito e di indagine. Calignon
e collaboratori dell’Institute for Neurodgenerative Disease, Department of
Neurology, Alzheimer’s Disease Research Laboratory, Massachusetts General
Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, studiando mediante imaging multi-fotonico in vivo topi transgenici portatori di un
gene umano mutato della proteina tau, hanno accertato che l’attivazione delle caspasi precede la formazione
dei depositi fibrillari costituiti dai filamenti di tau iperfosforilata[1]
(Calignon A., et
al. The
Angelman syndrome protein Ube3A regulates synapse development by ubiquitinating
Arc. Nature 464 (7292), 1201-1204, 2010).
Studi precedenti, su tessuto cerebrale post-mortem, avevano evidenziato che la localizzazione dei aggregati neurofibrillari costituiti dalla proteina tau (neurofibrillary tangles, NFT) corrisponde in gran parte alle regioni in cui si riscontrano necrosi estesa, gravi anomalie citologiche, markers di attivazione delle caspasi[2] e di apoptosi. Tali rilievi hanno suggerito l’ipotesi che siano i depositi di NFT a causare la neurodegenerazione in molti tipi patogenetici di malattia di Alzheimer e nella demenza fronto-temporale. Lo studio di Calignon e collaboratori prova esattamente l’opposto: l’attivazione delle caspasi si verifica prima, precedendo da ore a giorni la formazione delle NFT.
I ricercatori hanno impiegato il ceppo di topo transgenico Tg4510, portatore di una forma mutata di proteina tau dell’uomo che causa degenerazione neurofibrillare, per osservare in vivo mediante imaging multifotonico le NFT e l’attivazione delle caspasi esecutrici: nuovi aggregati neurofibrillari si formano nell’arco di un giorno; dopo la loro formazione il neurone rimane in vita a lungo e l’attività delle caspasi sembra soppressa.
L’introduzione di tau-4R (wilde type four repeat tau) in animali wilde type, innescava l’attivazione delle caspasi, il troncamento della tau e la sua aggregazione. L’espressione mediata da virus adeno-associati, sempre in roditori di ceppo naturale, di un costrutto che simulava la proteina tau scissa da caspasi, determinava la comparsa di aggregati intracellulari simili alle NFT per conformazione e fosfo-epitopi, e il reclutamento di tau endogena di lunghezza intera negli aggregati.
Sulla base di queste evidenze Calignon e i suoi collaboratori propongono un nuovo modello in cui l’attivazione delle caspasi induce il clivaggio della tau che avvia la formazione degli aggregati, e la tau troncata recluta quella normale per modificarne la conformazione e generare le NFT. Poiché i neuroni pieni di ammassi di questi aggregati neurofibrillari degenerati vivono a lungo, i ricercatori ipotizzano che questa forma di degenerazione porti le cellule fuori dalla via per la morte neuronica acuta.
Secondo tale visione le specie solubili della tau e non le fibrillari avrebbero un ruolo critico nella tossicità neurodegenerativa.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono
su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] I grovigli filamentosi (NFT) descritti dallo stesso
Alzheimer come contrassegno intracellulare della malattia (essendo le placche
β-amiloidi il marker
extracellulare), sono costituiti in prevalenza da ammassi di coppie di
filamenti di tau iperfosforilata conformati ad elica (PHF, da paired helical filament), mentre solo
una minoranza dei filamenti è rettilinea (SF, straight filament). Nella costituzione delle NFT sono presenti
tutte e cinque le isoforme di tau cerebrale. Il core del filamento è costituito dalla regione della proteina tau
che si lega ai microtubuli, il coat
dalle regioni NH-terminale e COOH-terminale.
[2] Ricordiamo che le caspasi (da c asp asi = cisteina
aspartato
proteasi)
sono enzimi proteolitici effettori dell’apoptosi,
la morte cellulare programmata. L’azione delle caspasi realizza una lisi, mediante l’atomo di zolfo
della cisteina, altamente specifica, che
effettua i tagli presso i residui di aspartato, smontando con precisione
le strutture cellulari.