RUOLO DEGLI ASTROCITI
NELLA SINDROME DI RETT
La sindrome di Rett, un grave disturbo
neuroevolutivo legato al cromosoma X che tipicamente colpisce le bambine, si
ritiene sia causata da un deficit di MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2)[1]
nei neuroni; ora il gruppo di Maezawa ha dimostrato che anche gli astrociti esprimono MECP2 e diffondono attraverso
le gap
junctions la causa di deficit della proteina (Maezawa I., et al.
Rett
syndrome astrocytes are abnormal and spread MECP2 deficiency through gap
junctions. Journal of Neuroscience 29,
5051-5061, 2009).
Il gene MECP2 è altamente espresso nei neuroni e, in precedenza, la sua espressione non era stata rilevata negli astrociti, pertanto il riscontro mediante immunofluorescenza, sia pure a livelli più bassi di quelli normalmente rilevati nelle cellule nervose, rappresenta un elemento nuovo nello studio della patogenesi molecolare della sindrome.
Gli astrociti, attraverso le gap junctions, formano un’estesa rete funzionale che modula in vario modo la fisiologia neuronica, pertanto Maezawa e colleghi del Medical Investigation of Neurodevelopmental Disorders Institute, University of California Davis Medical Center in Sacramento (California), hanno supposto che la miriade di connessioni gliali possa avere un ruolo nel diffondere nel sistema nervoso centrale la causa del difetto della proteina, con le note conseguenze patologiche. Per verificare questa ipotesi, hanno impiegato degli inibitori delle giunzioni e la downregulation, mediante piccoli RNA interferenti, della connessina 43, componente di queste strutture di connessione. Gli esperimenti condotti con entrambi i metodi hanno portato ad una riduzione del deficit di MECP2.
I ricercatori hanno confrontato gli astrociti di topi Mecp2+/- con quelli dei roditori naturali ed hanno riscontrato che gli elementi gliali col deficit genetico crescevano più lentamente, rilasciavano meno interleuchina 1β e interleuchina 6 in risposta a uno stimolo immunitario, ed esprimevano livelli aberranti di Bdnf, un gene bersaglio di MECP2.
La co-coltura degli astrociti deficienti di MECP2 con neuroni ippocampali ha determinato nelle cellule nervose un’evidente riduzione della crescita dei dendriti.
Questi risultati indicano un ruolo del MECP2 di provenienza astrocitaria nella regolazione dello sviluppo, sia degli elementi gliali che nervosi, e suggeriscono un contributo non secondario degli astrociti alla patogenesi della malattia di Rett. Su questa base si potrebbe interpretare la latenza che precede il manifestarsi della sindrome: la diffusione tempo-dipendente del deficit di MECP2 attraverso tutta la rete astrocitaria potrebbe spiegare perché i sintomi si manifestano dopo un periodo di sviluppo normale.
Maezawa e colleghi, traendo le conclusioni nella discussione degli esiti della loro sperimentazione, già propongono gli astrociti come possibile bersaglio terapeutico per la sindrome di Rett e le forme regressive di autismo.
Naturalmente il nodo cruciale da sciogliere è rappresentato dalla scoperta del fattore che passa attraverso le giunzioni intercellulari determinando il difetto che causa l’alterazione neuroevolutiva.
L’autrice
della nota, che ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione
della bozza, invita a leggere le recensioni di argomento connesso nelle “Note e
Notizie”.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Il gene, associato al cromosoma X e codificante il fattore
epigenetico MECP2, è mutato nella sindrome di Rett ed è espresso in forma
aberrante nell’autismo. La maggior parte dei bambini colpiti sono femmine eterozigoti le cui funzioni
cerebrali presentano deficit ed alterazioni di sviluppo dopo un iniziale
sviluppo neuroevolutivo apparentemente nella norma.