ASTROCITI: I MECCANISMI
DI DUE RUOLI CRUCIALI
Da tempo è noto che gli astrociti regolano l’apporto
di glucosio ed ossigeno ai neuroni cerebrali, ma poco si sa dei meccanismi
attraverso i quali si esplicano queste funzioni. Un team canadese del Brain Research Centre, Department of Psychiatry,
University of British Columbia, guidato da Mac Vicar, ha accertato che il
metabolismo cerebrale determina la polarità del controllo degli astrociti sulle
arteriole; Nathalie Rouach e i suoi colleghi del Collége de France, INSERM
U840, Parigi, hanno scoperto come le reti metaboliche di astrociti sostengono
la trasmissione sinaptica nell’ippocampo (Gordon G.
R., et al. Brain metabolism dictates the
polarity of astrocyte control over arterioles. Nature 456 (7223), 745-749, 2008; Rouach N., et al. Astroglial metabolic networks
sustain hippocampal synaptic transmission. Science
322 (5907), 1551-1555, 2008).
Il gruppo canadese ha osservato che in sezioni sottili di cervello di ratto la stimolazione di neuroni dell’ippocampo causava vasocostrizione delle arteriole, quando il livello di ossigeno era alto, e vasodilatazione quando era basso.
E’ noto che l’attività glutammatergica accresce i livelli di calcio degli astrociti, innescando la produzione di acido arachidonico, che è convertito nei muscoli in 20-HETE (composto che induce vasocostrizione) e negli astrociti in PGE2, che causano vasodilatazione. I ricercatori canadesi si sono chiesti perché i bassi tassi di ossigeno sembrano stimolare il secondo processo e, per rispondere al quesito, hanno condotto una serie di esperimenti.
Impiegando un agonista dei recettori metabotropici del glutammato (mGluR) hanno determinato un aumento della glicolisi, producendo più alti livelli extracellulari di lattato; questo effetto era più marcato con bassi tassi di ossigeno. L’aggiunta di lattato con alti livelli di ossigeno aumentava il livello extracellulare di PGE2 e causava vasodilatazione. La conferma che tale dilatazione vascolare sia causata da PGE2 si è avuta dall’esperimento che ha mostrato che questa poteva essere bloccata dall’indometacina, un inibitore della produzione di prostaglandine.
Bloccando i trasportatori delle prostaglandine, i livelli extracellulari di PGE2 aumentavano e si aveva vasodilatazione; aggiungendo lattato non si aveva ulteriore incremento dell’effetto. Da ciò si può dedurre che l’acido lattico agisce inibendo o riducendo l’efficacia dei trasportatori delle prostaglandine.
I risultati ottenuti da Mac Vicar e collaboratori consentono di prospettare questo quadro: con bassi tassi di ossigeno la glicolisi degli astrociti aumenta, innalzando il tasso del lattato, il quale inibisce i trasportatori delle prostaglandine, così mantenendo un alto livello di PGE2, indotto dall’attivazione dei recettori metabotropici e in grado di causare vasodilatazione. Al contrario, con alti livelli di ossigeno i trasportatori delle prostaglandine rimuovono rapidamente le PGE2, prevenendo la vasodilatazione.
La dilatazione dei vasi cerebrali aumenta la disponibilità locale di glucosio, ma in che modo il monosaccaride raggiunge i neuroni?
Nathalie Rouach e i suoi collaboratori hanno dimostrato che 1) il glucosio giunge alle cellule nervose grazie ad una rete di astrociti, 2) che questo processo dipende dalle proteine della gap junctions CX30 (o GJB6) e CX43 (o GJA1), e 3) sostiene l’attività sinaptica.
Il gruppo francese ha accertato che in sezioni sottili di ippocampo un derivato fluorescente del glucosio, dopo l’iniezione in un singolo astrocita, entro 20 minuti si diffondeva a tutta la rete astrocitaria, grazie alle proteine CX30 e CX43. L’importanza delle due proteine giunzionali era confermata dall’assenza della diffusione nei preparati ippocampali di topi mancanti delle due molecole.
I ricercatori hanno poi osservato che la riduzione dell’attività neuronica spontanea nell’ippocampo, mediante tetrodotossina, riduceva la distribuzione del glucosio; al contrario, l’aumento dell’attività delle cellule nervose accresceva la diffusione del monosaccaride.
Un interessante esperimento ha verificato che la stimolazione dei neuroni limitata ad uno strato dell’ippocampo, grazie alla rete di astrociti, poteva aumentare all’interno di questo strato il passaggio di un metabolita fluorescente del glucosio, iniettato in un singolo astrocita appartenente ad uno strato ippocampale molto distante.
Per determinare il ruolo della distribuzione del glucosio nel mantenimento dell’attività neuronica, i ricercatori hanno privato del monosaccaride una sezione di ippocampo, inducendo un’alta richiesta metabolica: la registrazione elettrica ha rivelato la depressione della trasmissione sinaptica. Era sufficiente la somministrazione di glucosio ad un singolo e lontano astrocita, per prevenire questa caduta funzionale.
Il passo successivo, in questo studio, ha provato ad accertare se il sostegno all’attività sinaptica derivi direttamente dal glucosio o, piuttosto, dal suo metabolita lattato. Un inibitore del trasporto dell’acido lattico si è rivelato sufficiente ad impedire l’effetto di sostegno all’attività di neurotrasmissione, suggerendo che le cellule nervose dell’ippocampo captino il lattato piuttosto che il glucosio. E’ interessante notare che tutti gli effetti ascrivibili alla distribuzione del metabolita glicidico da parte della rete astrocitaria non si verificavano nei preparati provenienti da topi con deficit di CX30 e CX43.
Presi insieme, questi due studi forniscono una descrizione dei processi che consentono agli astrociti di fornire un supporto metabolico ai neuroni attivamente funzionanti: regolano il flusso ematico per aumentare la disponibilità di glucosio e, successivamente, captano e distribuiscono il monosaccaride all’interno di una rete cellulare che fornisce alle cellule nervose i metaboliti glicidici in rapporto alle necessità del momento.
L’autrice
della nota, che ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza,
invita a scorrere l’elenco delle “Note e Notizie” per le recensioni di altri
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[Tipologia del testo: RECENSIONE]