ASIC1 NELLA PATOLOGIA
DELLA SCLEROSI MULTIPLA
La sclerosi multipla
(SM) si sviluppa come un processo neuroinfiammatorio a patogenesi autoimmune,
che determina demielinizzazione e degenerazione assonica multifocale nei
neuroni del sistema nervoso centrale, seguite dalla formazione di aree multiple
e circoscritte di sclerosi (placche). I processi degenerativi innescati
dal danno infiammatorio sono causati da vari meccanismi molecolari sui quali di
recente si è fatto luce; in particolare si è accertata una disfunzione mitocondriale ed un accresciuto flusso in entrata nel neurone di ioni Na+ e Ca2+. Questi elementi fisiopatologici
spiegano una sintomatologia più marcata di quanto potrebbe far supporre la mera
estensione istopatologica del danno. Infatti, una componente causale dell’espressione
clinica, è costituita da disfunzioni nelle vie di segnalazione. Su questa base,
Fugger e colleghi dell’Unità di Immunologia e del Dipartimento di Neurologia
Clinica dell’Università di Oxford, hanno studiato un canale cationico azionato
da protoni e largamente espresso nelle cellule dell’encefalo, ASIC1, ipotizzandone un ruolo nella fisiopatologia
(Friese M. A., et al. Acid-sensing ion
channel 1 contributes to axonal degeneration in autoimmune inflammation of the
central nervous system. Nature Medicine 13 (12): 1483-1489, 2007).
I ricercatori hanno impiegato un collaudato modello murino di sclerosi multipla, consistente in una encefalomielite autoimmune (EAE), che hanno provveduto ad indurre sia in topi privati di uno o di entrambi gli alleli del gene per ASIC1, ossia Accn2, sia in roditori normali di controllo.
I topi Accn2-/-, privi di ASIC1, presentavano sintomi molto lievi e decisamente minori di quelli rilevati negli eterozigoti Accn2+/-, con una parziale espressione del canale ionico, e dei roditori non manipolati geneticamente.
ASIC1 sembra, dunque, essere implicato nello sviluppo del danno.
Per comprendere meglio il meccanismo della partecipazione di questo canale ionico sensibile all’acido, Fugger e i suoi collaboratori hanno verificato il grado di acidità extracellulare nel sistema nervoso centrale dei topi nei quali era stata indotta EAE, confrontandoli con quelli non ammalati.
Impiegando micro pH-metri, hanno rilevato la concentrazione idrogenionica dell’ambiente esterno ai neuroni del midollo spinale dei topi affetti, sia Accn2-/- che a genotipo naturale, rilevando un grado di acidità maggiore di quello dei non affetti. Dunque, la condizione patologica sperimentale che riproduce la SM, presenta un liquido extracellulare più acido, che comporta una più elevata probabilità di attivazione dei canali acido-sensibili ASIC1.
L’acidosi tessutale nervosa si ritiene sia la conseguenza dell’ipossia assonica e della disfunzione mitocondriale, causate dall’infiammazione di origine autoimmunitaria; coerentemente con questa interpretazione il fattore inducibile dell’ipossia assonica 1α è risultato elevato nel midollo spinale dei topi affetti da EAE.
Per indagare ulteriormente il ruolo di ASIC1 nello sviluppo della neurodegenerazione, i ricercatori hanno verificato se vi sia una sua maggiore espressione, con il procedere della malattia, nella retina e nel cervelletto. Precedentemente era stata dimostrata una upregulation del gene di questo canale ad opera di mediatori pro-infiammatori, pertanto l’ipotesi appariva fondata.
Sia nei neuroni retinici sia in quelli cerebellari, i collaboratori di Fugger hanno rilevato un aumento significativo dei livelli dell’mRNA di Accn2, confermando l’ipotesi di una maggiore espressione indotta dalla malattia.
Infine, si è provato ad inibire gli ASIC1 in vivo, per verificare se vi fosse un effetto neuroprotettivo; a tale scopo si è impiegata l’amiloride, un bloccante già in uso nella terapia dell’ipertensione: la riduzione dei sintomi nei topi wild type ed in quelli Accn2+/- è stata rilevante, fino a portarli al livello dei roditori privi del gene ASIC1; in questi ultimi (topi Accn2-/-) la somministrazione del farmaco non determinava ulteriori miglioramenti, confermando che l’effetto terapeutico è dovuto all’azione farmacologica del blocco dei canali acido-sensibili.
Qualche dubbio sul meccanismo della neuroprotezione indotta dal blocco dei canali da parte dell’amiloride poteva sorgere, in quanto gli ASIC sono espressi anche nel sistema immunitario, sebbene un ruolo di questo sistema sembrava si potesse escludere, visto che l’infiammazione del SNC era simile nei topi di controllo ed in quelli privi di ASIC1 (topi Accn2-/-). Per risolvere tali dubbi, i ricercatori hanno impiegato il trasferimento di cellule T adottive da topi geneticamente naturali (wild type) -quindi provvisti dei canali ionici acido-sensibili- in roditori privi di ASIC1 (Accn2-/-); in tal modo è stato possibile verificare l’assenza di effetti dei linfociti normali sugli animali geneticamente modificati, e confermare l’importanza dei canali ionici dei neuroni.
L’esito di questa ricerca indica un ruolo di ASIC1 nella fisiopatologia della SM e suggerisce l’impiego clinico dell’amiloride, o di molecole simili per meccanismo d’azione, per contrastare un meccanismo molecolare di sviluppo del danno ed ottenere la riduzione dei sintomi.