SCLEROSI LATERALE
AMIOTROFICA: UN NUOVO MODELLO DI PATOGENESI
La sclerosi laterale
amiotrofica (SLA), descritta per la prima volta
da Charcot 135 anni fa, è una malattia neurodegenerativa che si manifesta nelle
età medie della vita come una paralisi ad andamento progressivo e ad esito
infausto; detta anche malattia di Lou Gehrig, dal nome del celebre giocatore
americano di baseball che ne fu colpito, è la più frequente malattia del
motoneurone nell’età adulta.
L’etiologia non è ancora nota e i meccanismi molecolari che
portano alla selettiva degenerazione e morte dei neuroni motori sono ancora poco
conosciuti. Gli studi genetici hanno identificato mutazioni in due geni, SOD1 e ALS2, come causa primaria
della malattia, insieme con altre potenziali concause.
Molti fattori e processi della fisiopatologia della SLA, sono allo studio: neurofilamenti anomali che strangolano gli assoni, aggregati intracellulari, impropria gestione del glutammato sinaptico rilasciato nei dendriti dei motoneuroni superiori e inferiori, ecc. (Cleveland & Rothstein, Nature Reviews Neuroscience 2, 806-819, 2001). Tuttavia i progressi nella comprensione del ruolo dei singoli fattori, in chiave etiologica e patogenetica, rimangono molto limitati.
I meccanismi molecolari conseguenti alle mutazioni nel gene della superossido dismutasi (SOD1) sono stati indagati da Makoto Urushitani e collaboratori (Chromogranin-mediated secretion of mutant superoxide dismutase proteins linked to amyotrophic lateral sclerosis. Nature Neuroscience 9, 108-118, 2005).
Il lavoro mostra che la SOD1 mutata -ma non quella normale- lega la cromogranina nelle vescicole secretorie e il suo rilascio sembra essere responsabile della microgliosi e della successiva morte cellulare dei motoneuroni.
Infatti, gli autori hanno rilevato, mediante
microscopia immunoelettronica e confocale, una parziale co-localizzazione della SOD1 mutata con
la cromogranina nel midollo spinale di topi
affetti da SLA. Hanno poi isolato la SOD1 mutata in reti trans-golgiane immuno-isolate
e in preparazioni microsomiali: questo rilievo può considerarsi prova della sua
secrezione. E, infatti, Urushitani e i suoi colleghi riportano l’evidenza che
la cromogranina può agire come una proteina chaperon-like promovendo la
secrezione dei mutanti della SOD1.
In questa ricerca si dimostra anche il ruolo della SOD1 mutata extracellulare nell’avviare la microgliosi e la necrosi neuronica.
Su questa base, gli autori propongono un nuovo modello patogenetico della SLA basato sulla tossicità dei mutanti secreti della SOD1.
Sebbene la riduzione dei numerosi e vari processi attualmente indagati dalla ricerca sulla patogenesi della SLA a quest’unica origine desti qualche perplessità, la nuova prospettiva proposta dal gruppo di ricerca di Urushitani sembra degna di grande interesse e considerazione.
L’autrice della
nota ringrazia Giuseppe Perrella per la segnalazione del lavoro di Urushitani ed
Isabella Floriani per la correzione della bozza.