ALCOLISMO: TERAPIA CON
ANTAGONISTI DI NK1R
Lo studio della neurobiologia molecolare dei processi rilevanti nella fisiopatologia dell’intossicazione e della dipendenza da alcool etilico, sta fornendo risultati che fanno sperare nella possibilità di disporre presto di mezzi terapeutici veramente efficaci.
Un recente e promettente filone di ricerca indaga i rapporti fra i sistemi neuronici che intervengono nella risposta allo stress e quelli che sono implicati nell’attività di assunzione compulsiva dell’etanolo.
E’ noto che, in una parte considerevole di alcolisti, il principale fattore di recidiva è dato dallo stress, perciò è stato ipotizzato che il rapporto fra i sistemi neuronici che mediano gli effetti delle esperienze stressanti e i sistemi a ricompensa cerebrali, costituisca il nodo problematico nella cronicizzazione del disturbo.
Su questa base, un gruppo di ricerca del National Institute
on Alcohol Abuse and Alcoholism presso l’NIH, guidato da Heilig, ha studiato
l’attività della proteina recettoriale NK1R (neurokinin 1 receptor),
detta anche TACR1, altamente espressa nelle aree cerebrali implicate nelle
risposte allo stress e nei meccanismi di ricompensa automatica. In
particolare è stata verificata, sulla scorta di studi precedenti, l’efficacia
dell’azione antagonista di questo recettore (George
D. T., et al. Neurokinin 1 receptor antagonism as a possible therapy for alcoholism. Science
319, 1536-1539, 2008).
In precedenti studi era stato dimostrato che il blocco farmacologico o la delezione del gene per NK1R attenua o deprime le risposte agli stressors psicologici, perciò gli autori hanno ipotizzato che la modulazione della segnalazione dipendente da questo recettore abbia un ruolo importante nei processi alla base dell’assunzione compulsiva dell’alcool e nelle ricadute dopo la disintossicazione.
La prima verifica di quest’ipotesi è avvenuta in topi geneticamente modificati.
I topi Nk1r-/-, quando avevano una continua disponibilità di alcool, lo consumavano in una quantità notevolmente più bassa di quella dei topi di controllo nelle stesse condizioni. L’effetto era pieno alle concentrazioni più elevate della gamma (3-15%), alle quali l’assunzione dipende dall’azione diretta dell’etanolo, che supera ed oscura il ruolo di incentivi minori come il gusto.
Poiché i topi eterozigoti presentavano un consumo alcolico simile a quello dei roditori di controllo, si desume che per abolire il comportamento equivalente a quello della dipendenza, sia necessaria un’inattivazione pressoché totale di NK1R.
Sulla base di questi risultati è stata condotta una sperimentazione umana.
Lo studio, contro placebo, è stato effettuato somministrando una molecola ad azione antagonista e valutandone per comparazione gli effetti sul bisogno di assunzione di alcool in due gruppi, ciascuno costituito da 25 volontari.
E’ stato impiegato il composto LY686017, che è un antagonista selettivo di NK1R, dotato di buona capacità di penetrazione encefalica, ben tollerato e disponibile in forma farmaceutica adatta alla somministrazione orale.
La verifica è stata effettuata sottoponendo i partecipanti alle domande dell’Alcohol Urge Questionnaire, strumento standardizzato di largo impiego, che ha consentito di rilevare la soppressione del desiderio irresistibile da parte di LY686017.
I ricercatori hanno creato anche una situazione sperimentale, volta a riprodurre condizioni ad alto rischio di recidiva nella vita reale, nella quale si associava una condizione di stress alla possibilità di far ricorso all’assunzione della bevanda alcolica. Anche in questo caso il desiderio patologico appariva notevolmente ridotto dalla molecola che inibisce il recettore della neurochinina 1.
Lo studio mediante neuroimaging del cervello dei volontari in corso di trattamento con LY686017, ha mostrato un interessante correlato neurofunzionale. Alla vista di immagini in grado di produrre risposte emotive negative, impiegate dalla ricerca che indaga la localizzazione delle funzioni, i partecipanti che avevano assunto l’antagonista di NK1R presentavano una minore attivazione dell’insula (Insula di Reil), un territorio della corteccia cerebrale il cui grado di attività corrisponde all’intensità soggettiva del desiderio di assumere una sostanza psicotropa.
Il complesso dei risultati candida LY686017 alla sperimentazione terapeutica per il trattamento dell’alcolismo cronico e la prevenzione della recidive.
Come gli stessi autori del lavoro suggeriscono, per una valutazione dell’impiego di questo antagonista come farmaco, saranno necessari trials più estesi e stratificati per gradi di intensità dell’ansia.
L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella, presidente della Società Nazionale di Neuroscienze, con il quale ha discusso l’argomento trattato.