TRPM2 è un trasduttore diretto del dolore

 

 

DIANE RICHMOND

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XXIII – 26 settembre 2026.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Lo studio della biologia molecolare del dolore, sebbene abbia già prodotto una grande mole di dati non ancora completamente passati al vaglio della ricerca farmacologica volta a individuare molecole efficaci sui nuovi potenziali target, continua ad attrarre interesse e impegno di numerosi gruppi di ricerca, generando nuova conoscenza di base. Recentemente l’attenzione è stata rivolta al caso dei canali TRPM2 dei neuroni sensoriali, ritenuti mediatori fisiologici della sensibilità al caldo, anche se verifiche sperimentali concordanti hanno stimato che questi canali di fatto mediano la sensibilità alle temperature calde di meno del 3,5% dei neuroni di senso. Di fatto, la funzione della maggioranza assoluta dei neuroni TRPM2+ è sconosciuta.

I canali TRPM2 sono espressi in cellule immunitarie infiammatorie che partecipano all’infiammazione immune e al dolore. La ricerca sta indagando per scoprire identità e/o differenze nella funzione di questi canali espressi dai neuroni, per comprendere il ruolo nella maggioranza dei TRPM2 delle cellule nervose recettive e capire se il dolore è mediato solo dai TRPM2 delle cellule infiammatorie immunitarie.

Linda Varghese e colleghi coordinati da Xuming Zhang, tutti appartenenti alla School of Life Sciences della University of Warwick, hanno dimostrato che i canali TRPM2 dei neuroni sensoriali sono essenziali per la trasduzione diretta del dolore dell’artrite cronica e del dolore neuropatico, con una bassa partecipazione di TRPM2 delle cellule infiammatorie immunitarie. Infatti, la delezione di questo canale nelle cellule nervose riduceva marcatamente il dolore senza influenzare l’infiammazione tessutale e la patologia articolare. Inoltre, i ricercatori hanno accertato che i canali TRPM2 dei neuroni sensoriali trasducono direttamente il dolore acuto evocato dalla prostaglandina E2 e dall’immunocomplesso IgG.

(Varghese L. et al., TRPM2 is a direct pain transducer. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2532289123, 2026).

La provenienza degli autori è la seguente: School of Life Sciences, University of Warwick, Coventry (Regno Unito).

I TRPM2 sono ampiamente espressi in tutto l’organismo, ma il loro addensamento maggiore è stato rilevato in una cellula immunitaria come il macrofago (Jiang et al. 2011)[1]. Si ricorda che inizialmente si supponeva che TRPM2 avesse proprietà enzimatiche oltre a quelle di ipotetico canale del Ca2+, in base alla presenza di un Nudix box al suo C-terminale, un motivo comune a vari enzimi, particolarmente quelli che degradano i nucleosidi difosfato. Si riteneva, infatti, che questo motivo fungesse da sito di legame per l’ADP-ribosio, che in seguito si è rivelato un attivatore del canale. Presto si è compreso che TRPM2 ha un importante ruolo nella mediazione della risposta cellulare allo stress, in quanto è attivato dalle specie reattive dell’O2 come il perossido di idrogeno (Takahashi et al. 2011)[2]. Poi è stato scoperto nella membrana dei neuroni sensoriali, che TRPM2 rende sensibili al perossido di idrogeno. Il ruolo più studiato di TRPM2 è la facilitazione della risposta infiammatoria alle infezioni, accanto al suo contributo all’ipersensibilità infiammatoria.

Per quanto riguarda il ruolo pro-nocicettivo di TRPM2, dagli studi di Özigül e Naziroglu (2012) in poi, si è ritenuto che fosse esercitato indirettamente, via facilitazione del rilascio di citochine come CXCL2 da parte della microglia cerebrale e di altre cellule immunitarie.

I canali TRPM2 (Transient Receptor Potential Melastatin 2) sono abbondantemente espressi nel sistema nervoso e nel sistema immunitario, agendo come un’interfaccia critica dell’interazione neuroimmunitaria. I TRPM2 nelle cellule del sistema immunitario partecipano all’immunità innata e all’infiammazione immune agendo come sensori dello stress ossidativo e sensori metabolici. Nei neuroni questi canali agiscono anche da sensori della temperatura e trasduttori del dolore, critici per la morte cellulare, il dolore cronico, la percezione del livello termico e la termoregolazione. Fisiologicamente la cooperazione tra i TRPM2 neuronici e immunitari influenza l’esito dell’interazione neuroimmunitaria e di molti processi patologici, quali infezioni, infiammazioni, ictus ischemico, neurodegenerazione e dolore cronico.

Il dolore cronico è il risultato dell’interazione maladattativa tra sistema nervoso e sistema immunitario. Si ritiene che i canali TRPM2 delle cellule immunitarie facilitino il dolore cronico, promuovendo indirettamente le risposte immuno-infiammatorie, mentre il TRPM2 dei neuroni sensoriali agisce come un sensore del tepore, ossia un rilevatore specializzato nelle temperature calde non particolarmente elevate e, dunque, innocue per l’organismo. Tuttavia, come abbiamo già specificato prima, il TRPM2 neuronico media la sensibilità al caldo di meno del 3,5% dei neuroni sensoriali. Le funzioni della stragrande maggioranza dei neuroni TRPM2+ sono sconosciute.

Xuming Zhang, Linda Varghese e colleghi hanno rilevato e verificato che i canali TRPM2 neuronici funzionano come sensori del dolore responsabili della diretta trasduzione del dolore acuto e cronico, indipendentemente dai canali TRPM2 presenti sulle cellule immunitarie.

Sia il dolore artritico cronico sia il dolore neuropatico erano significativamente diminuiti nei topi TRPM2-knockout, e il difetto di dolore era riprodotto dalla sola delezione del TRPM2 nei neuroni. È importante notare che le risposte immunitaria e infiammatoria erano ampiamente simili tra i topi a genotipo naturale (wild-type) e i roditori con deficit selettivo di TRPM2 neuronico.

La sperimentazione ha dimostrato che, antagonizzando TRPM2, si aveva una rapida scomparsa delle algie artritiche e del dolore neuropatico. Da notare che TRPM2 è attivato dalle prostaglandine PGE2 e dal complesso immune IgG (IgG-IC), mediante l’accoppiamento a GαoA e FcγRI, rispettivamente, indipendentemente dalla segnalazione dei messaggeri convenzionali. Coerentemente con questi esiti sperimentali, il dolore acuto indotto da PGE2 e IgG-IC era abolito nei topi mutanti per TRPM2.

Concludendo, è emerso che TRPM2 è un trasduttore diretto e convergente del dolore, che agisce indipendentemente dai meccanismi dell’infiammazione e rappresenta un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per alleviare il dolore cronico.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Diane Richmond

BM&L-26 settembre 2026

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] Cit. in Michael S. Gold, Molecular Biology of Sensory Transduction in Wall and Melzack’s Textbook of Pain (McMahon, Koltzenburg, Tracey, Turk, eds), p. 37, Elsevier Saunders, Philadelphia 2013.

[2] Cit. in Michael S. Gold, Molecular Biology of Sensory Transduction in Wall and Melzack’s Textbook of Pain (McMahon, Koltzenburg, Tracey, Turk, eds), p. 37, Elsevier Saunders, Philadelphia 2013.