VTA e LC si contrappongono nel
regolare memorie ippocampali
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XXII – 18 gennaio
2025.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nella memorizzazione delle esperienze, basate sulla plasticità
sinaptica ippocampale con la genesi delle due forme principali di influenza
a lungo termine (LTP, LTD), hanno sicuramente notevole importanza l’area
tegmentale ventrale (VTA) e il locus coeruleus (LC), ma in che modo
intervengono attraverso i loro neurotrasmettitori non è ancora ben definito. La
maggioranza dei ricercatori riconosce un ruolo di regolazione a queste
due aree, la prima costituente la principale formazione del circuito a
ricompensa e la seconda costituente il massimo nucleo noradrenergico
responsabile della modulazione di pattern funzionali e del rilancio di
attivazione interna dei circuiti attivati da stress-paura. Ma sui modi
in cui VTA e LC esercitino tale controllo non c’è accordo, anche se sembra
dimostrato che non si tratti di una sinergia.
In una ipersemplificazione operativa in termini molecolari, si dice che
la plasticità sinaptica ippocampale è regolata dalla noradrenalina rilasciata
dai neuroni di LC e dalla dopamina, proveniente soprattutto dalle
popolazioni dopaminergiche della VTA, ma rilasciata anche da cellule dello stesso
LC.
Hardy Hagena e Denise Manahan-Vaughan
hanno indagato i ruoli di VTA e LC sulla plasticità sinaptica ippocampale,
giungendo a risultati di notevole interesse. Innanzitutto, Hagena
e Manahan-Vaughan hanno sperimentato l’attivazione di
afferenti ippocampali in congiunzione con la VTA, ottenendo un potenziamento a
lungo termine (LTP) delle sinapsi dell’ippocampo interessate. Poi hanno
stimolato le popolazioni neuroniche del locus coeruleus (LC), ottenendo
una depressione a lungo termine (LTD) delle sinapsi ippocampali. Il prosieguo
ha portato a risultati di sicuro interesse.
(Hagena
H. & Manahan-Vaughan D.,
Oppositional and competitive instigation
of hippocampal synaptic plasticity by the VTA and locus coeruleus. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 122 (1): e2402356122, Dec. 30, 2024).
La
provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurophysiology,
Medical Faculty, Ruhr
University Bochum, Bochum (Germania).
[Edited by Attila Losonczy, Columbia College Calgary, New York, NY].
Anche se
molti ricercatori stentano ancora ad abbandonare la vecchia abitudine dei
neurofisiologi del passato di attribuire a un nucleo una particolare funzione,
tendendo a identificare quella formazione grigia con quell’unico ruolo, oggi è
ormai evidente che la partecipazione della maggior parte dei nuclei più
importanti dell’encefalo a differenti reti neuroniche ne fa dei “nodi
polifunzionali” con un significato neurofisiologico non facile da
schematizzare. Pertanto, le nozioni che proponiamo qui di seguito su VTA e LC
non hanno la pretesa di tracciare un profilo fisiologico di questi due nuclei,
ma solo di proporre alcuni tra gli aspetti più indagati di queste formazioni
allo scopo di facilitare la contestualizzazione dei risultati dello studio di Hardy Hagena e
Denise Manahan-Vaughan nel quadro delle conoscenze
attuali.
L’area tegmentale ventrale o VTA è considerata il nucleo più
importante del “sistema a ricompensa cerebrale” e le sue popolazioni
dopaminergiche, che inviano fibre al nucleo accumbens, alla corteccia
prefrontale mediale e ad altre regioni del proencefalo, si considerano il
costituente principale del circuito che premia e rinforza l’esperienza. I
neuroni della VTA sono principalmente regolati da queste fonti: 1) neuroni
colinergici troncoencefalici; 2) interneuroni inibitori GABAergici (GABA
= acido γ-aminobutirrico) del nucleo accumbens e del pallido ventrale; 3) neuroni
eccitatori glutammatergici della corteccia prefrontale. I terminali
sinaptici della VTA rilasciano dopamina nel nucleo accumbens, il cui rapporto
proporzionale con i comportamenti motivati è stato stabilito mediante misure
con catetere microdialitico; la catecolamina
rilasciata si lega prevalentemente a recettori D1 e D2 (accoppiati a
proteine-G) nello striato dorsale e nel nucleo accumbens. I recettori D1
predominano nella corteccia prefrontale. Un trasportatore della dopamina in
sede presinaptica determina la cessazione dell’azione dopaminica mediante il
pompaggio a ritroso (detto un tempo re-uptake).
Il locus
coeruleus o LC recentemente è stato studiato per la sua capacità di
modulare stati funzionali generali dell’encefalo, corrispondenti a una gamma di
diversi stati mentali, ma tradizionalmente è noto per essere il nucleo con il
più alto contenuto di neuroni noradrenergici nel cervello dei mammiferi (nei
roditori più del 50% del totale) e che, stimolato, induce risveglio e allerta.
Il ruolo nell’attenzione è ben noto e studiato; i neuroni noradrenergici
presentano due differenti modalità funzionali: modo fasico, connesso con
l’attenzione selettiva, e il modo tonico, costituito da
un’attività di base di alto livello che non cambia con gli stimoli esterni,
disturba l’attenzione selettiva e sembra facilitare la ricerca di un nuovo
oggetto di interesse.
Qui di
seguito, si riprendono dei brani da un nostro recente articolo[1] per introdurre il lettore non specialista alla
neurofisiologia del nucleo norepinefrinico, prendendo
le mosse da nozioni di anatomia umana.
Nella
parte superiore laterale del triangolo pontino del pavimento del quarto
ventricolo, poco oltre la fossetta superiore che corrisponde al nucleo
masticatorio del trigemino, si estende una piccola superficie allungata, alta
circa 5 millimetri, di colore grigio ardesia o bluastro, dai confini sfumati:
il locus coeruleus[2].
Non raramente questa formazione, che presenta talvolta pieghe longitudinali
descritte col nome di rugae loci coerulei,
è mascherata dalla sostanza bianca e dall’ependima del pavimento ventricolare
che, rimosse, consentono di riconoscere dalla tinta questa piccola area dove
termina una delle radici del trigemino. Proprio la sua particolare colorazione
attrasse l’attenzione degli antichi morfologi, che ne individuarono la ragione
nell’accumulo all’interno delle sue cellule di un pigmento, al quale diedero il
nome di substantia ferruginosa.
Molti studiosi hanno subìto il
fascino dell’insolita tinta grigia azzurrata di questa formazione situata in
un’area densa di rapporti fra nuclei di nervi cranici nel Ponte di Varolio, una sezione del nevrasse posta nella transizione
troncoencefalica fra midollo spinale, cervelletto e cervello. Inizialmente
furono indagati i rapporti topografici del locus
coeruleus con il nucleo mesencefalico del trigemino, col nucleo intercalato
e il nucleo motore dorsale del vago, senza riuscire a formulare ipotesi
funzionali (Peele)[3].
Il solo criterio della morfologia
macroscopica non avrebbe potuto consentire progressi conoscitivi, perché la
particolarità di questo aggregato neuronico risiede nella massiccia presenza di
un unico neurotrasmettitore nella maggioranza assoluta delle sue cellule: la noradrenalina. Infatti, fino a quando
gli istologi del sistema nervoso centrale non poterono visualizzare i composti
monoamminici endogeni, non fu possibile riconoscere la caratteristica più
importante del locus coeruleus, ossia
quella di essere la principale origine di proiezioni assoniche noradrenergiche
di tutto il sistema nervoso centrale dei mammiferi.
Lo sviluppo dei metodi di istofluorescenza per le monoammine da parte di ricercatori
svedesi portò ad una pletora di studi, fra i quali vi fu il noto lavoro di Loizou pubblicato nel 1969 da Brain Research, che fece registrare un
record di citazioni e divenne il principale riferimento nel fascicolo
monografico dedicato alle celebrazioni per il 50° anniversario della rivista.
L’articolo di Loizou ha contribuito in modo
significativo alla costituzione di scuole di ricerca che hanno alimentato nel
corso dei decenni l’indagine sperimentale volta alla comprensione del ruolo e
dei meccanismi del sistema noradrenergico del locus coeruleus (LC-NE, da locus
coeruleus norepinephrine system) nell’economia
del controllo cerebrale dell’organismo e nel comportamento animale e umano[4].
Vincent Breton-Provencher
e Mriganka Sur del MIT hanno identificato quale
regolatrice dell’attivazione delle cellule noradrenergiche del locus coeruleus una popolazione di
interneuroni inibitoria, che utilizza l’acido γ-amminobutirrico
(GABA) per la segnalazione come la maggior parte dei neuroni inibitori
dell’encefalo. L’attivazione del locus
coeruleus che si accompagna ad ansia e stress
richiede un maggior input cognitivo
per essere controllata; sull’accentuazione del controllo cognitivo del locus
coeruleus si basano alcuni comportamenti naturali osservati nei roditori, e su
questo principio sono state sviluppate alcune tecniche di terapia
cognitivo-comportamentale volte a ridurre l’ansia. Questo input cognitivo in grado di contrastare e ridurre l’attivazione del
locus coeruleus è risultato provenire
da circa 50 regioni intensamente connesse. Tali aree, portatrici di
segnalazioni legate all’elaborazione di stimoli percettivo-cognitivi, inviano
assoni che formano sinapsi sia con i neuroni eccitatori catecolaminergici sia
con gli interneuroni inibitori.
Il
locus coeruleus ha una parte importante nella patogenesi del disturbo
post-traumatico da stress e della depressione da stress. In sintesi:
eventi stressanti o minacciosi riconosciuti ed elaborati dalla corteccia
cerebrale raggiungono l’amigdala, che può essere attivata anche da evocazioni o
stimoli elaborati inconsciamente; l’amigdala rilascia il CRH che attiva la
produzione simpatico-midollare di adrenalina e stimola l’asse ACTH-cortisolo
preparando l’organismo alla fuga o all’attacco. Se lo stress perdura o è
molto intenso, il cortisolo attiva il locus coeruleus che, mediante la
noradrenalina, stimola l’amigdala a produrre e rilasciare CRH, innescando il
circolo vizioso responsabile della patogenesi. Oltre che nella risposta allo stress,
il locus coeruleus interviene nei processi alla base delle crisi di
astinenza e della cosiddetta dipendenza fisica dalle sostanze psicotrope
d’abuso.
Ritorniamo
ora allo studio di Hardy Hagena e Denise Manahan-Vaughan
qui recensito. Riprendendo dagli esperimenti già menzionati, rileviamo
che i ricercatori hanno accertato che gli effetti prodotti attivando
selettivamente e indipendentemente le due aree sono frequenza-dipendenti
e competitivi; soprattutto, gli esiti degli esperimenti indicano che
l’informazione trasmessa all’ippocampo dalla VTA e da LC svolge un ruolo
decisivo sia nel dare forma ai contenuti immagazzinati nei circuiti
ippocampali, sia nel determinare i contenuti delle esperienze
associative apprese.
Ma,
illustriamo in modo più compiuto anche se sintetico, il lavoro di Hardy Hagena e
Denise Manahan-Vaughan. La novità, la salienza
e la valenza, intese rispettivamente come connotazione di nuovo, rilevante
e di valore biologico, delle esperienze in corso influenzano
potentemente il tasso di accensione e attivazione dell’area tegmentale
ventrale (VTA) e del locus coeruleus (LC). L’esperienza associata, a
sua volta, è registrata in memoria col mezzo della plasticità sinaptica, che è
regolata dalla noradrenalina proveniente da LC, e dalla dopamina rilasciata dai
terminali sinaptici di neuroni sia di VTA che di LC. Due forme persistenti di
plasticità sinaptica, ossia LTP e LTD, supportano la codifica di
differenti tipi di esperienza spaziale. In che misura VTA e LC
influenzano la direzione del cambiamento di plasticità sinaptica e, con essa,
il contenuto dell’esperienza immagazzinata non era chiaro prima di questo
studio.
Hardy Hagena e Denise Manahan-Vaughan
riportano che l’attivazione mediante test-pulse
delle sinapsi dei collaterali di Schaffer della
regione CA1 dell’ippocampo di ratti maschi liberi di muoversi, congiuntamente
alla stimolazione delle popolazioni della VTA, risulta in un LTP (maggiore di
24 h), mentre la stimolazione concomitante delle afferenze ippocampali e dei
neuroni di LC risulta in un LTD (maggiore di 24 h). Gli effetti, come abbiamo
già accennato, sono dipendenti dalla frequenza, da 1 a 50 Hz, e competitivi:
l’alta frequenza, cioè 25 Hz, ma non la bassa frequenza, ossia 5 Hz, di attivazione
optogenetica dei neuroni positivi alla tirosina-idrossilasi
(TH+) nella VTA, risulta in un LTP D1/D5R-dipendente; mentre l’attivazione di 5
Hz (ma non di 1 o 25 Hz) dei neuroni TH+ di LC causa lo sviluppo di un LTD
ippocampale che è dipendente sia da β-AR, sia da D1/D5R. Questi risultati
suggeriscono che VTA e LC non agiscono in sinergia, ma piuttosto in
competizione tra loro, per guidare differenti forme di codifica
dell’informazione attraverso la plasticità sinaptica.
In conclusione i risultati emersi, per il cui dettaglio si rinvia al
testo integrale dell’articolo originale, indicano che l’informazione
proveniente da VTA e LC, che agiscono come siti funzionali tra loro opposti o
antagonisti, svolge un ruolo probabilmente decisivo nel dar forma alla registrazione
di informazione nell’ippocampo e alla natura dell’esperienza appresa.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-18 gennaio 2025
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La Società Nazionale di Neuroscienze
BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è
registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in
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scientifica e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 07-12-25 Il
ruolo del locus coeruleus nel sonno.
[2] In una descrizione anatomica
semplificata, che non consideri il triangolo pontino, la sua localizzazione è
riferita alla parte superiore e mediale del pavimento del quarto ventricolo.
Alcuni manuali indicano semplicemente come sede il Ponte dorsale, non considerando l’accesso dal quarto ventricolo
dell’osservazione reale nella pratica di sala settoria. Nel trattato di
anatomia umana Testut-Latarjet (3 riferimenti nel III vol., ed uno nel IV) e
nel Gray’s Anatomy
(edizione XXXIX del 2005) si trovano ulteriori elementi descrittivi. In termini
linguistici, la denominazione locus
coeruleus introdotta dagli antichi anatomisti non è corretta, perché
l’ortografia latina è locus caeruleus.
[3]
Testut-Latarjet, Anatomia Umana (in 6 voll.), III vol., p. 311, UTET, Torino
1972.
[4] A 47 anni di distanza, sulla
stessa rivista, apparve un articolo di Aston-Jones e Waterhouse che, oltre a
fare un sintetico “stato dell’arte” illustrava il principale cambiamento di
prospettiva intervenuto in quasi mezzo secolo di ricerca.