Scoperta su ossitocina importante in psicopatologia
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 15 dicembre 2018.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE E AGGIORNAMENTO]
Si è
scoperto che il recettore dell’ossitocina (OXTR) presenta uno spettro
di isoforme mRNA e una
complessa regolazione trascrizionale; tale nuova acquisizione costituisce una
via maestra per la ricerca volta alla comprensione dei meccanismi alla base dei
ruoli numerosi, e a volte contraddittori, attribuiti all’ossitocina nella fisiologia e nella neuropatologia. Varie prove
degli effetti sul comportamento di questo nonapeptide
hanno suggerito la partecipazione ad una gamma di funzioni che va dalla
promozione di legami affettivi alla memoria sociale e al riconoscimento; parallelamente,
le alterazioni del sistema dell’ossitocina sono state poste in relazione con l’autismo
e vari disturbi psicopatologici.
Uno studio
di Towers e colleghi, sviluppato grazie alla collaborazione della Duke University di Durham con istituti scientifici di Shangai e
Pechino, ha affrontato il problema della regolazione epigenetica di OXTR. Studi
precedenti hanno suggerito la partecipazione della metilazione del DNA, ma il
meccanismo della regolazione epigenetica è rimasto sconosciuto fino a questo
lavoro sperimentale che ha generato e caratterizzato una nuova linea di topi
mutanti. Il nuovo modello ha consentito l’individuazione delle possibili basi
molecolari della regolazione e l’osservazione diretta del rapporto fra difetto
recettoriale, alterazioni sinaptiche e comportamento patologico.
Una mole
considerevole di studi ha provato che l’ossitocina nei mammiferi ha un ruolo
chiave nella fisiologia della nascita, nel legame madre-figlio e in una vasta
gamma di comportamenti sociali connessi. Più recentemente, l’interesse della ricerca
è stato esteso alla programmazione epigenetica dei geni implicati nella
neurotrasmissione che adotta quale trasmettitore il nonapeptide
gemello della vasopressina, dalla quale si distingue per due soli aminoacidi.
Una rassegna di questi studi, pubblicata da Maud e colleghi lo scorso mese di
maggio, che esamina i rapporti tra la metilazione del DNA del gene di OXTR e il
comportamento emozionale e sociale in popolazioni umane[1], può aiutare a comprendere la portata dei
risultati dello studio di Towers e colleghi.
(Towers A. J., et al., Epigenetic
dysregulation of Oxtr in Tet1-deficient mice has
implications for neuropsychiatric disorders. JCI Insight 3 (23) pii: 120592 - Epub ahead of print
doi: 10.1172/jci.insight.
120592, 2018).
La provenienza degli autori è la seguente: University Program in Genetics and Genomics, Department
of Pediatrics Duke University, Durham, North Carolina (USA); Department of Neurology,
Duke Institute for Brain Sciences, Department of Neurobiology, Duke Molecular
Physiology Institute, Program in Cellular and Molecular Biology, Duke
University, Durham, North Carolina (USA); Laborastory
of Molecular Genetics, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,
Shanghai (Cina); School of Life Sciences, Tsinghua
University, Beijing (Cina).
Prima di
esporre in breve i contenuti dello studio che ha portato alla scoperta di varie
isoforme del messaggero del recettore ossitocinico, si propone una sintesi introduttiva e di
aggiornamento.
L’efficacia
della somministrazione di ossitocina mediante spray nasale nel promuovere un atteggiamento fiducioso e nel
favorire l’interazione sociale e di coppia è stata provata nella nostra specie
da un numero considerevole di studi. Non sono poche, tuttavia, le verifiche
sperimentali che da tempo hanno evidenziato la partecipazione, sia paracrina
sia neurotrasmissiva, del peptide a vari stati
funzionali, anche fra loro in contrasto per l’atteggiamento psicologico del
soggetto. Pertanto, le etichette divulgative di “ormone della fiducia”,
“molecola dell’amore” o “della socialità”, sono quanto mai inappropriate, sia
perché l’associazione con lo stato affettivo non è univoca, sia perché hanno
contribuito a generare ipersemplificazioni anacronistiche che attribuiscono ad
una singola molecola la responsabilità di uno stato della mente[2]. Negli anni recenti sono state indagate le
ragioni dell’azione di promozione dei legami sociali da parte dell’ossitocina,
soprattutto nei roditori.
Le
interazioni sociali sono biologicamente sostenute da spinte evoluzionistiche e
l’ossitocina partecipa all’evocazione di schemi funzionali complessi che
intervengono sia nel rapporto con i propri simili per fini di adattamento
elementari sia nella formazione di nuovi legami, tanto nei mammiferi inferiori
quanto nella nostra specie. Questa bias biologica si esprime con l’attivazione del “sistema a
ricompensa” da parte di tali esperienze. In altre parole, la necessità
riproduttiva e il vantaggio cooperativo hanno determinato l’automatica entrata
in funzione nel rapporto con i simili del circuito dopaminergico e dei neuroni
ad esso associati che, nell’insieme, costituiscono il rewarding system. Gli effetti di rinforzo dovuti all’entrata in funzione di
tali neuroni possono essere notevolmente ridotti dall’ansia sociale e da un
deficit nello “stile di attaccamento” che causi insicurezza e instabilità.
Sembra che il sistema di segnalazione legato all’ossitocina operi riducendo
l’ansia, ovvero l’espressione della reazione opposta a quella di fiducia legata
a cooperazione e riproduzione[3].
Così si ricordava la nostra posizione in merito alle
opinioni correnti sulla neurofisiologia dell’ossitocina lo scorso anno: “La nostra società scientifica segue
con attenzione gli sviluppi della ricerca sugli effetti psichici
dell’ossitocina, e spera di aver fornito un sia pur minimo contributo
attraverso osservazioni critiche, spesso intransigenti, su interpretazioni,
opinioni e prospettive in massima parte poi confutate dal vaglio sperimentale.
È indubbio che le somministrazioni esogene di ossitocina (ad es., via spray nasale) nell’uomo, come
nell’animale, sono in grado di influenzare il comportamento sociale e i criteri
di scelta in vari tipi di decisione; tuttavia, gli esperimenti non mostrano
costanza ed uniformità di risultati, per ragioni che non sono ancora del tutto
chiare.
Negli ultimi
dieci anni sono andati crescendo nel numero gli studi in cui si è impiegata
l’ossitocina per migliorare la cognizione sociale, ma i risultati sono stati
spesso contraddittori ed hanno finito per cancellare l’immagine di molecola in
grado di promuovere in ogni circostanza aumento della fiducia e della
propensione cooperativa o sessuale verso i membri della propria specie. Sono
stati perciò cercati i fattori potenzialmente in grado di interferire con i
processi neuropsichici mediati dall’azione del peptide. L’analisi ha
evidenziato, come elemento in grado di far variare la risposta all’ossitocina,
l’attività del sistema oppioide”[4].
Per una
breve discussione interpretativa del ruolo del peptide sarà necessario aver
presente le nozioni fondamentali, che si riportano qui di seguito da una nota
precedente:
“L’importanza dell’ossitocina come ormone
neuroipofisario era stata compresa e prevista dalla comunità scientifica
internazionale prima della sua scoperta, tanto che nel 1955, solo due anni dopo
averla identificata, Vincent du Vigneaud ottenne il Premio
Nobel per la Chimica. L’ossitocina è un nonapeptide a
struttura ciclica che differisce dalla vasopressina, con la quale condivide la
probabile origine da una duplicazione genica verificatasi nel corso
dell’evoluzione, per due soli aminoacidi di questa sequenza: Cis-Tir-Ileu-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cis-Pro-Leu-Gli(NH2)[5]. In fisiologia le due
molecole sono distinte sulla base delle azioni prodotte dopo il rilascio in
circolo dalla neuroipofisi: l’ossitocina favorisce la fuoriuscita del latte dai
dotti galattofori e la contrazione uterina, mentre la vasopressina determina la
contrazione dei vasi e la ritenzione idrica renale[6].
Naturalmente, il ruolo studiato per le dirette
conseguenze psichiche e comportamentali è quello di neurotrasmettitore
peptidico. Anche se nella storia della ricerca sui neuromediatori sinaptici
l’acetilcolina e le ammine biogene hanno preceduto e a lungo monopolizzato
l’attenzione, la funzione dei neuropeptidi come primi messaggeri nella
comunicazione intercellulare è filogeneticamente molto antica. Ad esempio, in
celenterati come l’Hydra
la neurotrasmissione è quasi esclusivamente affidata a neuropeptidi, mancando
del tutto acetilcolina, catecolamine e serotonina. E fortemente peptidergica è
la rete nervosa di altri animali a basso grado di evoluzione, quali coralli,
meduse e anemoni di mare. Non appare perciò infondato supporre che una trama di
connessioni mediate da peptidi possa aver avuto, nella storia evolutiva che ha portato
ai mammiferi, il ruolo di una traccia funzionale elementare, una sorta di
abbozzo o base comune sulla quale si sono differenziati i sistemi di
trasmettitori più veloci, efficienti, specifici e puntualmente adattati alle
esigenze dei generi e delle specie filogeneticamente più recenti[7].
Ricordare i caratteri dei peptidi che fungono da
mediatori può contribuire ad allontanare l’idea, diffusa talvolta anche in
ambito accademico, dell’ossitocina quale sostanza naturale che si può assumere
per ottenere una modulazione della psicologia della persona in senso
altruistico, empatico, socializzante, con aumento della fiducia in se stessi e
riduzione di timore e diffidenza nei confronti degli altri. Anche se nei gruppi
neuronici di alcune aree è difficile distinguere la componente paracrina da
quella neurotrasmissiva, la maggior parte dei neuroni
che accumula ossitocina nelle proprie vescicole, la adopera come un mediatore
chimico i cui effetti dipendono largamente dai circuiti in cui è inserita,
dalle sequenze di segnale, dallo stato delle reti che sviluppano il loro tono
di base e le loro reazioni a stimoli, grazie agli oltre cinquanta
neuromediatori noti e a tutti gli eventi di regolazione che intervengono nella
fisiologia cerebrale”[8].
A
proposito di quegli studi che hanno ispirato le etichette divulgative riferite
alla sua presunta capacità di favorire la fiducia, la socialità, il bacio,
l’amore, ecc., si riporta dallo stesso testo un altro brano che ci sembra
efficacemente esplicativo:
“Tornando
ai presunti ruoli psicologici del peptide, si può rilevare che la ragione
dell’esito di tanti studi che sembravano provare la capacità del peptide di
favorire i legami sociali e sessuali, accrescere la fiducia in sé stessi e
negli altri e promuovere l’altruismo, era senza dubbio in un difetto di
impostazione[9]. Anche la possibilità di sfruttare la sua azione
antagonista dei sistemi dello stress,
attivati nei disturbi dello spettro dell’ansia e nel disturbo post-traumatico
da stress (PTSD), sembra essere stata
messa in discussione[10].
Senza
addentrarci nell’analisi degli errori di metodo e di interpretazione dei
risultati, qui ci limitiamo a riportare che studi più recenti – intesi a
verificare gli esiti dei precedenti lavori e a mettere alla prova la
possibilità che interrogando in modo diverso la “materia della mente”
sull’ossitocina si potessero avere risultati diversi – hanno ben documentato
che il peptide può aumentare l’aggressività, il pregiudizio nei confronti
dell’altro e la tendenza a correre rischi. In altre parole, effetti
sostanzialmente opposti a quelli più noti e divulgati negli ultimi venti anni.”[11],[12].
Torniamo
al lavoro di Towers e colleghi.
Come si è
già accennato in precedenza, le alterazioni della regolazione genetica ed
epigenetica del recettore dell’ossitocina OXTR si ritiene possano essere
all’origine di sindromi neuropsichiatriche e, in particolare, di disturbi dello
spettro dell’autismo (ASD, da autism spectrum disorders). È
comunemente accettato un ruolo della metilazione del DNA, ma il meccanismo
alterato nella regolazione epigenetica di OTXR non era noto fino allo studio di
Tower e colleghi. I ricercatori hanno generato una
nuova linea di topi mutanti Tet1, mediante la delezione di exon 4, il maggiore esone codificante: Tet1Δe4. In tal modo hanno
rilevato, per la prima volta, che Oxtr presenta un insieme
di isoforme mRNA e una
complessa regolazione trascrizionale.
Nel
cervello del nuovo genotipo murino Tet1Δe4- /- si determina una
riduzione significativa e selettiva di alcune particolari isoforme
di Oxtr. Coerentemente, isole CpG
di Oxtr sono ipermetilate
durante le fasi iniziali dello sviluppo e così persistono nell’età adulta.
L’osservazione comportamentale e l’analisi neurofunzionale
dei topi Tet1Δe4- /- hanno fatto rilevare che, in associazione
alla ridotta espressione di OXTR, in questi animali vi era una compromissione
delle cure materne, del comportamento sociale e delle risposte sinaptiche alla
stimolazione ossitocinica.
I
risultati della sperimentazione evidenziano un meccanismo, mediato dalla proteina
TET1, di regolazione dell’espressione di Oxtr attraverso
la prevenzione dell’ipermetilazione del DNA di Oxtr. La scoperta dell’alterazione della regolazione
epigenetica di Oxtr nel cervello dei topi deficitari
di TET1 supporta la necessità di una revisione dei dati esistenti e la
realizzazione di nuovi studi sul ruolo del recettore dell’ossitocina nella
patologia neuropsichiatrica.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per
la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-15 dicembre
2018
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scientifica e culturale non-profit.
[1] Maud C., et al. The role of
oxytocin receptor gene (OXTR) DNA methylation (DNAm)
in human social and emotional functioning: a systematic narrative review. BMC Psychiatry 18 (1): 154. May 29,
2018.
[2] Si veda in Note e Notizie 24-10-15 Ossitocina ed alcool.
[3] Si veda in Note e Notizie 15-09-18 Ossitocina alla prova del suo potere socializzante.
[4] Note e Notizie 13-05-17 Ossitocina e antagonismo oppioide migliorano parametri sociali.
[5] Per una corretta rappresentazione chimica si deve aggiungere un ponte disolfuro fra i due residui di cisteina.
[6] La vasopressina è con ogni probabilità il primo neuropeptide ad essere stato identificato. La fonte principale di vasopressina è costituita dai neuroni magnocellulari dell’ipotalamo che inviano assoni alla neuroipofisi (Cfr. Mains R. E. & Eipper B. A., Peptides, in Brady Siegel Albers Price, Basic Neurochemistry, p. 390, 8th edition, 2012).
[7] L’ipotesi è stata dettagliatamente formulata in un quadro teorico sviluppato da Giuseppe Perrella, ma trova riscontro anche in numerose altre osservazioni di neurobiologia dell’evoluzione.
[8] Note e Notizie 24-10-15 Ossitocina ed alcool. Si suggerisce la lettura integrale della nota che, oltre a contenere vari dati informativi interessanti, fornisce elementi per comprendere le ragioni della nostra posizione critica.
[9] Il disegno sperimentale, spesso concepito da ricercatori nel campo delle scienze psicologiche e sociali, non tiene conto della complessa realtà neurochimica e neurofisiologica su cui si esercita l’effetto di una singola sostanza assunta dall’esterno, ritenendo di poter ignorare il cervello come black box, saltando direttamente al comportamento ed attribuendo la variazione nei parametri misurabili a ciò che si riteneva essere l’unico elemento variante nel sistema.
[10] Nelle “Notule” del 24-10-15 (v.) sono discussi due studi, uno che sembra confermare una certa efficacia nel PTSD, l’altro che dimostra un’azione addirittura controproducente su persone che hanno subito un trauma psichico recente, perché accentua l’effetto evocativo di volti esprimenti emozioni.
[11] Note e Notizie 24-10-15 Ossitocina ed alcool.
[12] Note e Notizie 13-05-17 Ossitocina e antagonismo oppioide migliorano parametri sociali.