Nuovo meccanismo nella sindrome del
cromosoma X fragile
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 06 ottobre
2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Come è
noto, la sindrome dell’X fragile
(FraX)[1], che si manifesta clinicamente con un marcato
ritardo dello sviluppo cognitivo, è causata dal difetto della proteina FMR o
FMRP (fragile X mental retardation
protein). Attualmente si stima che questa condizione rappresenti la più
frequente causa di disabilità intellettiva nella popolazione di età pediatrica,
riguardando approssimativamente 1 su 4000 bambini di sesso maschile.
Le basi
genetiche furono per la prima volta ipotizzate, nelle persone affette, a
seguito del rilievo di una costrizione o sito
fragile presso la parte terminale del cromosoma X, da cui il nome della
sindrome. La fragilità è causata da una mutazione nella regione 5’ non
codificante del gene FMR1, che
determina l’espansione della ripetizione del trinucleotide CGG fino ad oltre
200 copie. In condizioni normali sono presenti circa 30 ripetizioni, mentre nei
portatori di pre-mutazione sono state rilevate da 50 a 200 copie. Negli affetti
dalla sindrome, l’eccesso di espansione di CGG è responsabile di un aumento
della metilazione della regione promotrice del gene FMR1, che limita
drasticamente l’espressione del suo prodotto, la FMRP.
Gli studi
volti a chiarire il ruolo della FMRP nella funzione sinaptica, in particolare
le evidenze dell’interazione con recettori
metabotropici del glutammato
nella depressione di lungo termine
(LTD), hanno aperto la via per la comprensione dei meccanismi alla base delle
manifestazioni cliniche. Sulla traccia dei risultati degli studi più recenti,
Qiu e colleghi hanno specificamente indagato il ruolo dei recettori del
glutammato KAR nella fisiopatologia molecolare della sindrome, ottenendo
risultati di assoluto valore.
(Kang D., et al. Reduced synaptic
function of Kainate receptors in the insular cortex of Fmr1 Knock-out mice. Molecular Brain 11 (1): 54, 2018).
La provenienza degli autori è prevalentemente la seguente: Center
for Neuron and Disease, Frontier Institute of Science and Technology, Xi’an Jiaotong University, Xi’an (Cina);
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto,
Ontario (Canada); Department of Neurophysiology, Hyogo College of Medicine,
Nishinomiya, Hyogo (Giappone).
La
sindrome FraX è stata indagata a lungo anche per la sua associazione con i
disturbi dello spettro dell’autismo (ASD, da autism spectrum disorder);
circa la metà, o una proporzione maggiore degli affetti, a seconda degli
strumenti di accertamento impiegati, soddisfa i criteri dei disturbi ASD. Fra i
tratti comportamentali comuni si rileva la tendenza a non interagire con lo
sguardo, si riconoscono le stereotipie, le vocalizzazioni ripetitive e i
problemi di comunicazione. In entrambe le condizioni si può avere epilessia. Il
quoziente intellettivo, a volte normale o addirittura superiore alla media
negli affetti da ASD, è invariabilmente basso e corrispondente a disabilità
cognitiva nei maschi diagnosticati di FraX. Questi ultimi presentano anche
caratteri morfologici tipici: viso stretto e allungato, orecchie prominenti,
ipotonia muscolare e testicoli ipertrofici. Infatti, oltre che nel cervello, la
FMRP è particolarmente espressa nei testicoli.
Da tempo è
stato accertato che la FMRP è una proteina legante l’mRNA associata ai
poliribosomi, e perciò implicata nella regolazione della sintesi delle
proteine. Studi successivi hanno dimostrato che funziona come un repressore in
fase di traduzione di alcuni mRNA, ed hanno rilevato la sua concentrazione
nelle spine dendritiche, dove regola la sintesi delle proteine presso le
sinapsi[2]. Il ruolo sinaptico di FMRP è divenuto più
chiaro quando è stata scoperta la sua interazione con il recettore
metabotropico del glutammato mGluR5 nella LTD[3].
I
recettori del glutammato KAR (Kainate
receptor) costituiscono una sub-famiglia di recettori ionotropici del
glutammato (iGluR) che agiscono prevalentemente quali neuromodulatori
dell’attività sinaptica e dell’eccitabilità neuronica. Fino alla
sperimentazione condotta dagli autori del lavoro qui recensito, poco si è
accertato circa le variazioni dei KAR sinaptici nella corteccia cerebrale dei
topi Fmr1 knockout (KO).
Qiu e
colleghi hanno eseguito una registrazione mediante whole-cell patch-clamp dai neuroni piramidali degli strati II/III
della corteccia cerebrale della regione dell’insula di topi Fmr1 KO. Un dato di notevole evidenza è
stato il rilievo di una significativa riduzione, rispetto ai roditori di
controllo, delle correnti sinaptiche mediate dai recettori KA nei topi KO per
il gene della proteina deficitaria nella sindrome dell’X-fragile. I recettori
ionotropici del glutammato studiati erano localizzati nella frazione sinaptosomiale dei preparati
ottenuti dalla corteccia insulare dei
roditori.
La normale
abbondanza delle subunità KAR GluK1 e GluK2/3 nei sinaptosomi insulari dei
ceppi Fmr1 KO era notevolmente
ridotta; invece, l’espressione totale di queste subunità dei recettori KA nei
topi Fmr1 KO non era diversa da
quella dei roditori di controllo.
Un altro
dato di notevole rilievo è che il deficit della molecola FMRP compromette l’internalizzazione dei GluK2 di
superficie, susseguente all’attivazione dei KAR, senza produrre alcun effetto
sull’espressione di superficie dei GluK2.
Considerati
nell’insieme, i risultati ottenuti da Qiu e colleghi, forniscono evidenze che
indicano – per la prima volta, secondo quanto risulta a chi scrive – come la perdita della proteina FMR determini
un’alterazione del funzionamento e un’anomalia di localizzazione dei recettori
KA, implicando così un nuovo meccanismo
molecolare nella patogenesi della sindrome dell’X-fragile.
L’autrice
della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-06 ottobre
2018
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scientifica e culturale non-profit.
[1] L’identificazione iniziale della
causa in una fragilità del cromosoma X ne faceva a tutti gli effetti una
sindrome citogenetica; in realtà, l’anomala vulnerabilità meccanica del
cromosoma X è conseguenza della mutazione genica in FMR1, pertanto si tratta a
tutti gli effetti di un disturbo su base genetica, secondo il meccanismo
riportato più avanti nel testo.
[2]
McKinney B. C., et al. American Journal of Medical Genetics.
Part B, Neuropsychiatric Genetics: The Official Publication of the
International Society of Psychiatric Genetics, 136B, 98-102, 2005.
[3]
Kao D. I., et al. PNAS USA 107, 15601-15606, 2010, cit. in Basic Neurochemistry (Brady, Siegel,
Albers, Price), VIII edition, p. 1017, AP Elsevier, 2012.