Nuova acquisizione sulla malattia di Charcot-Marie-Tooth

 

 

LORENZO L. BORGIA

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 05 maggio 2018.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), così detta da Jean-Martin Charcot, Pierre Marie e Howard Henry Tooth che la descrissero per primi, comprende 80 neuropatie ereditarie monogeniche del sistema nervoso periferico che, nel loro insieme, sono caratterizzate da demielinizzazione e degenerazione assonica. La maggioranza delle forme di CMT è primariamente caratterizzata o da processi di dismielinizzazione o di demielinizzazione, dovuti a mutazioni che compromettono la capacità delle cellule di Schwann di assemblare o di stabilizzare la struttura della guaina mielinica degli assoni dei nervi periferici.

La CMT4F è una forma rara demielinizzante della malattia, caratterizzata da un’ereditarietà mendeliana autosomica recessiva, causata da mutazioni nel gene Periaxin (PRX), ossia il gene per la Periassina[1].

 La Periassina[2] è una proteina di 170kDa, specifica del sistema nervoso periferico, dove rappresenta il 5% delle proteine della mielina; è localizzata sulla membrana plasmatica delle cellule di Schwann mielinizzanti e nello spazio della guaina mielinica che circonda l’assone. La Periassina, interagendo con Drp2 e Dag, forma un complesso che assembla domini adesivi dando luogo alla formazione di quei canali citoplasmatici, posti sotto la superficie della membrana plasmatica della cellula di Schwann, che prendono il nome di bande di Cajal. La perdita di Periassina o di Drp2 disturba il processo di apposizione e causa la CMT sia nel topo che nell’uomo.

Diane L. Sherman e Peter J. Brophy, studiando un modello murino della CMT4F, hanno individuato un ruolo per l’estremità C-terminale della Periassina nella formazione e nella stabilizzazione delle bande di Cajal, ricostruendo il meccanismo neuropatologico.

(Sherman D. L. & Brophy P. J., A murine model of Charcot-Marie-Tooth disease 4F reveals a role for the C-terminus of periaxin in the formation and stabilization of Cajal bands. Wellcome Open Research 3: 20 - Epub ahead of print - doi: 10.12688/wellcomeopenres.13673.1, eCollection, 2018).

La provenienza degli autori è la seguente: Center for Discovery Brain Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh (Regno Unito).

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), detta anche Neuropatia Motorio-Sensitiva Ereditaria, fu descritta quasi simultaneamente in Inghilterra da Tooth e in Francia da Charcot e Marie, così fu registrata con i tre eponimi da Eulenberg (1856), Friedreich (1873), Ormerod (1884) e Osler (1880). Le forme 1 (demielinizzante) e 2 (assonica), nel loro insieme, costituiscono i tipi più comuni di neuropatie ereditarie, e sono considerate tra le più frequenti malattie neurologiche ereditarie in assoluto. Dall’epoca della prima descrizione nosografica si sono compiuti due importanti progressi nella conoscenza: 1) la distinzione dei principali sottotipi in base ad elementi elettrofisiologici (EMG, elettromiogramma), 2) la scoperta delle mutazioni geniche che causano la maggior parte delle forme. Come si è già ricordato più sopra, la CMT4F, uno dei sei sotto-tipi della CMT4 (mielinopatia ed assonopatia recessiva), è, al contrario di CMT1 e CMT2, abbastanza rara.

La CMT4F è una forma autosomica recessiva demielinizzante, causata da circa 24 differenti mutazioni nel gene della Periassina (PRX) ed espressa clinicamente con una sintomatologia motoria e sensitiva. La Periassina forma un complesso con Drp2 (Dystrophin-Related Protein 2) e il recettore della laminina Dag (Dystroglican), e questo complesso Prx/Drp/Dag assembla apposizioni tra la superficie ab-assonica della mielina periferica e la membrana plasmatica delle cellule di Schwann che sono circondate dalla bande di Cajal, cioè canali riempiti di citoplasma[3]. L’apposizione e le bande di Cajal vanno perdute, sia nella completa assenza di Prx o Drp, sia quando l’interazione fra queste due proteine è preclusa, e questo determina la compromissione del rivestimento mielinico fisiologico.

Rispetto a Drp, la perdita di Prx causa un fenotipo più grave nel topo, con una demielinizzazione più estesa e maggiori riduzioni della distanza internodale[4], con conseguenti marcate riduzioni di velocità di conduzione assonica. Tutti questi rilievi trovano corrispondenza clinica in una gravità maggiore delle alterazioni dei parametri valutati nei pazienti.

Un aspetto che incuriosisce del gene PRX è che più del 90% della proteina è codificata dal suo esone terminale. Poiché la maggior parte delle mutazioni nonsense o frame-shift di CMT4F sono localizzate in questo esone, i corrispondenti mRNA che codificano codoni di stop prematuri hanno buone probabilità di evitare il decadimento RNA mediato da nonsenso e risultano nella produzione di una versione mutante della proteina Prx[5].

In un modello murino di CMT4F, la completa perdita di Periassina preclude la normale elongazione della cellula di Schwann, determinando una distanza internodale abnormemente breve che riduce la velocità di conduzione, e poi precipita il processo di perdita della mielina.

Distinti domini funzionali responsabili dell’omodimerizzazione della Periassina e dell’interazione con Drp2 per formare il complesso Prx/Drp2/Dag sono stati identificati all’estremo N-terminale della proteina. Ma la CMT4F può essere anche causata da una mutazione che risulta nel troncamento della Periassina all’estremo C-terminale, con la perdita di 391 aminoacidi. Modellando questo caso genetico nel topo, Diane Sherman e Peter Brophy hanno rilevato che la perdita dell’estremità polipeptidica C-terminale determina una sorprendente riduzione in Drp2. Questo esito sembra essere responsabile dell’instabilità che è stata osservata sia per le apposizioni sia per la mielina, e contribuisce in maniera significativa al fenotipo clinico della CMT4F.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Lorenzo L. Borgia

BM&L-05 maggio 2018

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] Mutazioni nel gene della Periassina sono anche causa della malattia di Dejerine-Sottas (o CMT3), più spesso dovuta a mutazioni in PMP22,  ma anche in P0 o in EGR2.

[2] Si è scelto di lasciare la maiuscola al nome della proteina, seguendo gli autori di questo studio, anche se nei testi italiani è in genere preferita la grafia con l’iniziale minuscola.

[3] Court F. A., et al. Restricted growth of Schwann cells lacking Cajal bands slows conduction in myelinated nerves. Nature 431 (7005): 191-195, 2004.

[4] La distanza fra nodi di Ranvier, come è noto, è cruciale per la conduzione saltatoria, fino a 50 volte più rapida della conduzione amielinica.

[5] Gli studi che provano questo meccanismo sono indicati nella bibliografia dell’articolo originale qui recensito.