Nuova acquisizione sulla malattia di Charcot-Marie-Tooth
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 05 maggio 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La malattia di
Charcot-Marie-Tooth (CMT), così detta da Jean-Martin Charcot, Pierre Marie e
Howard Henry Tooth che la descrissero per primi, comprende 80 neuropatie
ereditarie monogeniche del sistema nervoso periferico che, nel loro insieme,
sono caratterizzate da demielinizzazione e degenerazione assonica. La
maggioranza delle forme di CMT è primariamente caratterizzata o da processi di dismielinizzazione
o di demielinizzazione, dovuti a mutazioni che compromettono la capacità delle
cellule di Schwann di assemblare o di stabilizzare la struttura della guaina
mielinica degli assoni dei nervi periferici.
La CMT4F è una forma rara demielinizzante della malattia,
caratterizzata da un’ereditarietà mendeliana autosomica recessiva, causata da
mutazioni nel gene Periaxin (PRX), ossia il gene per la Periassina[1].
La Periassina[2] è una
proteina di 170kDa, specifica del sistema nervoso periferico, dove rappresenta
il 5% delle proteine della mielina; è localizzata sulla membrana plasmatica
delle cellule di Schwann mielinizzanti e nello spazio della guaina mielinica
che circonda l’assone. La Periassina, interagendo con Drp2 e Dag, forma un
complesso che assembla domini adesivi dando luogo alla formazione di quei
canali citoplasmatici, posti sotto la superficie della membrana plasmatica
della cellula di Schwann, che prendono il nome di bande di Cajal. La perdita di Periassina o di Drp2 disturba il
processo di apposizione e causa la CMT sia nel topo che nell’uomo.
Diane L. Sherman
e Peter J. Brophy, studiando un modello murino della CMT4F, hanno individuato un ruolo per
l’estremità C-terminale della Periassina nella formazione e nella
stabilizzazione delle bande di Cajal, ricostruendo il meccanismo
neuropatologico.
(Sherman D. L. & Brophy P. J., A murine model of Charcot-Marie-Tooth
disease 4F reveals a role for the C-terminus of periaxin in the formation and
stabilization of Cajal bands. Wellcome
Open Research 3: 20 - Epub ahead of print - doi: 10.12688/wellcomeopenres.13673.1,
eCollection, 2018).
La provenienza degli autori è
la seguente: Center for Discovery Brain Sciences, University of
Edinburgh, Edinburgh (Regno Unito).
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), detta anche Neuropatia Motorio-Sensitiva Ereditaria,
fu descritta quasi simultaneamente in Inghilterra da Tooth e in Francia da
Charcot e Marie, così fu registrata con i tre eponimi da Eulenberg (1856),
Friedreich (1873), Ormerod (1884) e Osler (1880). Le forme 1 (demielinizzante)
e 2 (assonica), nel loro insieme, costituiscono i tipi più comuni di neuropatie
ereditarie, e sono considerate tra le più frequenti malattie neurologiche
ereditarie in assoluto. Dall’epoca della prima descrizione nosografica si sono
compiuti due importanti progressi nella conoscenza: 1) la distinzione dei
principali sottotipi in base ad elementi elettrofisiologici (EMG,
elettromiogramma), 2) la scoperta delle mutazioni geniche che causano la maggior
parte delle forme. Come si è già ricordato più sopra, la CMT4F, uno dei sei
sotto-tipi della CMT4 (mielinopatia ed
assonopatia recessiva), è, al contrario di CMT1 e CMT2, abbastanza rara.
La CMT4F è una forma
autosomica recessiva demielinizzante, causata da circa 24 differenti mutazioni
nel gene della Periassina (PRX) ed
espressa clinicamente con una sintomatologia motoria e sensitiva. La Periassina
forma un complesso con Drp2 (Dystrophin-Related
Protein 2) e il recettore della laminina Dag (Dystroglican), e questo complesso
Prx/Drp/Dag assembla apposizioni tra la superficie ab-assonica della mielina
periferica e la membrana plasmatica delle cellule di Schwann che sono
circondate dalla bande di Cajal, cioè canali riempiti di citoplasma[3].
L’apposizione e le bande di Cajal vanno perdute, sia nella completa assenza di
Prx o Drp, sia quando l’interazione fra queste due proteine è preclusa, e
questo determina la compromissione del rivestimento mielinico fisiologico.
Rispetto a Drp, la perdita di
Prx causa un fenotipo più grave nel topo, con una demielinizzazione più estesa
e maggiori riduzioni della distanza internodale[4], con
conseguenti marcate riduzioni di velocità di conduzione assonica. Tutti questi
rilievi trovano corrispondenza clinica in una gravità maggiore delle
alterazioni dei parametri valutati nei pazienti.
Un aspetto che incuriosisce
del gene PRX è che più del 90% della
proteina è codificata dal suo esone terminale. Poiché la maggior parte delle
mutazioni nonsense o frame-shift di CMT4F sono localizzate in
questo esone, i corrispondenti mRNA che codificano codoni di stop prematuri hanno buone probabilità
di evitare il decadimento RNA mediato da nonsenso e risultano nella produzione
di una versione mutante della proteina Prx[5].
In un modello murino di CMT4F,
la completa perdita di Periassina preclude la normale elongazione della cellula
di Schwann, determinando una distanza internodale abnormemente breve che riduce
la velocità di conduzione, e poi precipita il processo di perdita della
mielina.
Distinti domini funzionali
responsabili dell’omodimerizzazione della Periassina
e dell’interazione con Drp2 per formare il complesso Prx/Drp2/Dag sono stati
identificati all’estremo N-terminale della proteina. Ma la CMT4F può essere
anche causata da una mutazione che risulta nel troncamento della Periassina
all’estremo C-terminale, con la perdita di 391 aminoacidi. Modellando questo
caso genetico nel topo, Diane Sherman e Peter Brophy hanno rilevato che la perdita dell’estremità
polipeptidica C-terminale determina una sorprendente riduzione in Drp2. Questo
esito sembra essere responsabile dell’instabilità
che è stata osservata sia per le apposizioni sia per la mielina, e contribuisce
in maniera significativa al fenotipo clinico della CMT4F.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Mutazioni nel gene della Periassina sono anche causa della malattia di Dejerine-Sottas (o CMT3), più spesso dovuta a mutazioni in PMP22, ma anche in P0 o in EGR2.
[2] Si è scelto di lasciare la maiuscola al nome della proteina, seguendo gli autori di questo studio, anche se nei testi italiani è in genere preferita la grafia con l’iniziale minuscola.
[3] Court F. A., et al. Restricted growth of Schwann cells lacking Cajal bands slows
conduction in myelinated nerves. Nature
431 (7005): 191-195, 2004.
[4] La distanza fra nodi di Ranvier, come è noto, è cruciale per la conduzione saltatoria, fino a 50 volte più rapida della conduzione amielinica.
[5] Gli studi che provano questo meccanismo sono indicati nella bibliografia dell’articolo originale qui recensito.