Gli organi linfoidi terziari meningei scoperti nella sclerosi multipla

 

 

ROBERTO COLONNA

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XIV – 10 dicembre 2016.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

La sclerosi multipla è una malattia cronica infiammatoria demielinizzante e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale, nella quale i processi autoimmunitari che portano alla distruzione del rivestimento mielinico e delle cellule gliali che lo producono hanno un ruolo preponderante nella patogenesi, anche se l’eziologia è strettamente dipendente da fattori genetici[1].

In proposito, è stato di recente precisato: “…il processo patologico principale è costituito dalla distruzione immuno-mediata della guaina mielinica e degli oligodendrociti. Il rilievo patogenetico di tale componente ha indotto molti patologi, in passato, a considerarla una malattia autoimmune provocata dall’esposizione ad agenti ambientali, trascurando i fattori genetici dell’eziologia[2]. Oltre vent’anni di studi condotti su famiglie e gemelli hanno poi dimostrato in modo convincente l’esistenza e l’importanza, verosimilmente per una parte considerevole di casi, di una componente genetica[3]. Grazie a studi di associazione, sono stati già identificati e caratterizzati alcuni fattori di rischio primariamente legati al sistema immunitario[4], ma è emerso che le varianti associate hanno un effetto molto limitato rispetto al rischio complessivo di malattia e non possono giustificare l’aggregazione di parenti biologici con sclerosi multipla dedotta dall’analisi delle famiglie”[5].

Pur non essendo una patologia ad eziologia autoimmune, la sua patogenesi autoimmunitaria costituisce una componente di assoluto rilievo, in quanto il danno che innesca la perdita della mielina e la distruzione degli assoni con la conseguente morte neuronale dipende dai processi di auto-aggressione legati alla specifica produzione di cloni linfocitari.

I linfociti T autoreattivi sono importanti nell’induzione dei processi patologici, ma l’efficacia delle terapie che eliminano i linfociti B ha consentito di scoprire il ruolo essenziale di queste cellule nella patogenesi della sclerosi multipla.

Almeno in tre modi le cellule B possono contribuire ai processi infiammatori:

1) mediante la presentazione dell’autoantigene;

2) con la secrezione di citochine pro-infiammatorie;

3) con la produzione di anticorpi patogeni.

Qualche anno fa, aggregati di cellule B che ricordano organi linfoidi terziari sono stati scoperti nelle meningi di pazienti affetti da sclerosi multipla, e questo rinvenimento ha suggerito l’ipotesi che la differenziazione e la maturazione di cellule B e T autopatogene può verificarsi in parte all’interno del sistema nervoso centrale[6].

Una rassegna che fa il punto delle conoscenze al riguardo è di sicuro interesse per tutti coloro che seguono gli sviluppi della ricerca sulla sclerosi multipla.

(Mitsdoerffer M. & Peters A. Tertiary Lymphoid Organs in Central Nervous System Autoimmunity. Frontiers in Immunology – Epub ahead of print 7:451 eCollection, Oct. 25, 2016).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurology, Technical University Munich, Munich (Germania); Department of Neuroimmunology, Max Plank Institute of Neurobiology, Martinsried (Germania).

Stefanie Kuerten e colleghi del Dipartimento di Anatomia I dell’Università di Colonia, in Germania, hanno compiuto lo studio che ha fornito le prime prove dell’esistenza di organi linfoidi terziari in persone affette da sclerosi multipla. Qui di seguito si fornisce una sintesi dell’articolo originale.

Mentre il ruolo delle cellule T nella sclerosi multipla è stato studiato estesamente nel corso di qualche decennio, solo di recente il contributo delle cellule B ha attratto l’attenzione dei ricercatori, a partire da quando è stato dimostrato che aggregati di cellule B possono svilupparsi nelle meningi di una parte di persone affette dalla patologia demielinizzante, ed è stato rilevato un legame fra questo reperto e le fasi più avanzate e gravi della malattia. Dopo queste osservazioni, l’impossibilità di trovare conferma da parte di alcuni aveva generato un dibattito sulla reale esistenza di questi aggregati linfocitari, ma poi la conferma da parte di altri ricercatori ha spostato l’attenzione sul loro significato funzionale, rimasto oscuro fino al 2012.

Lo studio di Kuerten e colleghi ha preso le mosse dall’indagine sul comune modello sperimentale di EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) indotta da MBP (myelin basic protein) e PLP (proteolipid protein), che è uno dei pochi modelli animali di sclerosi multipla dipendente dalle cellule B. Nella EAE i ricercatori hanno rilevato e dimostrato che l’aggregazione di cellule B riflette una neogenesi linfoide nel sistema nervoso centrale: gli aggregati di queste cellule erano presenti già pochi giorni dopo lo sviluppo della patologia sperimentale indotta dagli antigeni mielinici. Con la progressione della malattia, gli aggregati di cellule B mostravano con crescente evidenza il fenotipo degli organi linfoidi terziari (TLO). Le evidenze sperimentali hanno anche chiarito che questi TLO non potevano considerarsi un mero epifenomeno della patologia, ma erano funzionalmente attivi, dando supporto alla diffusione intratecale della risposta delle cellule T specifica per la mielina.

Un’importante nozione è emersa da questo studio: non possiamo più ritenere il sistema nervoso centrale nella sclerosi multipla alla stregua di un organo bersaglio elettivo dell’azione auto-immunitaria, ma dobbiamo piuttosto considerarlo un compartimento fisiologico in cui risposte immuni ad alta attività possono perpetuare e amplificare la patologia autoimmune, contribuendo autonomamente alla progressione della malattia[7].

Un’interessante rassegna di Bonnan degli studi dei tre anni successivi è stata pubblicata nel gennaio 2015, ma ha avuto una limitata diffusione perché il testo dell’articolo era in francese.

Bonnan, che lavora presso il Servizio di Neurologia dell’Ospedale F. Mitterrand, sottolinea che la sclerosi multipla è caratterizzata dalla produzione intratecale di immunoglobuline sintetizzate da cloni di cellule B e da un infiltrato di cellule T clonali. La maturazione clonale di questi linfociti, come è emerso dalle osservazioni seguite al lavoro di Kuerten e colleghi, ha luogo nei TLO formati nel compartimento intratecale. Sono poi state indagate le caratteristiche di questi organi linfoidi capaci di svilupparsi in prossimità dei siti in cui è attivo un processo infiammatorio, dove sono in grado di realizzare una completa risposta immunitaria indotta dall’antigene. L’articolo offre materiale per la comparazione dei TLO sperimentali con quanto è stato possibile rilevare nell’uomo[8].

Ritornando alla rassegna qui recensita, Mitsdoerffer e Peters osservano, a proposito dei TLO, che, in quanto tali strutture sono state associate ad un corso più sfavorevole della malattia, è di notevole importanza acquisire conoscenze sui meccanismi di induzione, sulla loro precisa funzione e sul significato clinico.

La sperimentazione sui pazienti per l’individuazione dei meccanismi è per ovvie ragioni molto limitata. Tuttavia, alcuni studi condotti mediante il modello sperimentale animale dell’encefalomielite autoimmune (EAE), hanno “ricapitolato” la formazione di TLO nel sistema nervoso centrale e forniscono nuove conoscenze su elementi caratterizzanti, formazione e funzione dei TLO del sistema nervoso centrale.

La rassegna espone in sintesi tutto quanto attualmente si conosce dei TLO del sistema nervoso centrale nella sclerosi multipla e tutto ciò che si è potuto apprendere dai modelli EAE, inoltre indica le aree in cui si dovrà maggiormente concentrare il lavoro sperimentale per definire tutti quegli aspetti che potrebbero portare una nuova distinzione clinica, con terapie più specifiche, selettive ed efficaci.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Roberto Colonna

BM&L-10 dicembre 2016

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] Cfr. Note e Notizie 11-06-16 Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla. Si coglie l’occasione per suggerire vivamente la lettura di questo articolo, che riporta elementi e nozioni non a tutti noti e che continuano a suscitare interesse in coloro che ne vengono a conoscenza.

[2] Già negli anni Novanta si conosceva la concordanza fra gemelli monovulari del 25%, contrapposta al 2-3% dei biovulari, e associazioni significative con genotipi HLA; tuttavia, la somiglianza delle lesioni con l’encefalomielite allergica sperimentale è stata condizionante. Questa encefalite, divenuta poi un modello sperimentale della malattia, si produce negli animali per reazione autoimmune a materiali mielinici, in particolare per sensibilizzazione dei linfociti T alla proteina basica della mielina, e presenta lesioni demielinizzanti perivenulari a placca, con andamento cronico e recidivante come nell’andamento clinico della sclerosi multipla umana.

[3] Fagnani C., et al. Twin studies in multiple sclerosis: a meta-estimation of heritability and environmentality. Multiple Sclerosis 21: 1404-1413, 2015.

[4] Beecham A. H., et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nature Genetics 45: 1353-1360, 2013.

[5] Note e Notizie 11-06-16 Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.

[6] Kuerten S., et al. Tertiary lymphoid organ development coincides with determinant spreading of the myelin-specific T cell response. Acta Neuropathologica 124 (6): 861-873, Dec. 2012.

[7] Cfr. Kuerten S., et al., op. cit.

[8] Bonnan M., Meningeal tertiary lymphoid organs: Major actors in intrathecal autoimmunity. [article in French] Rev Neurol (Paris) 171 (1): 65-74, 2015.