Rivelato nel disturbo bipolare un meccanismo implicante nArgBP2
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 18 giugno 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Studi recenti hanno implicato SAPAP3 o Shank3 in sindromi psicopatologiche con alterazione del tono dell’umore, come il disturbo bipolare, in disturbi pervasivi dello sviluppo, come quelli dello spettro dell’autismo, e infine nel disturbo ossessivo-compulsivo.
La proteina nArgBP2 è un partner di legame di entrambe, SAPAP3 e Shank3, e la sua delezione genetica sperimentale nel topo ha generato un comportamento di eccitazione con una sorta di oscillazione maniaco-depressiva che ricorda in termini psicomotori il disturbo bipolare umano, come è descritto in clinica psichiatrica. Sang-Eun Lee e colleghi, un po’ di tempo fa, hanno notato che non si sapeva assolutamente nulla circa la probabile funzione sinaptica di nArgBP2 e della sua possibile connessione con le alterazioni sinaptiche associate alla neuropatologia del disturbo bipolare. Su questa base hanno deciso di avviare una sperimentazione che ha consentito loro di realizzare uno studio che sarà pubblicato su PNAS USA. In particolare, è emersa con assoluta evidenza che nArgBP2 regola la morfogenesi delle spine dendritiche e che la sua ablazione causa una considerevole e selettiva inibizione della formazione mediante il controllo della dinamica dell’actina delle sinapsi eccitatorie.
I risultati
dello studio di Lee e colleghi rivelano il meccanismo sottostante la
disfunzione sinaptica causata dalla down-regulation di nArgBP2 associata al disturbo bipolare
umano (Lee S-E., et al. nArgBP2 regulates excitatory synapse formation by controlling dendritic
spine morphology. Proceedings of the National Academy of Sciences
USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1600944113,
2016).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Physiology and Biomedical Sciences, Seoul National University College of Medicine, Seoul (Corea del Sud); Biomembrane Plasticity Research Center, Seoul National University College of Medicine, Seoul (Corea del Sud); Interdisciplinary Program in Neuroscience, Seoul National University College of Medicine, Seoul (Corea del Sud); Istituto di Biologia e Patologia Molecolari, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Roma (Italia); Dipartimento di Biologia e Biotecnologie, Università di Roma “La Sapienza”, Roma (Italia).
Originariamente la proteina nArgBP2 (Neural Abelson-related gene-binding protein 2) è stata identificata come una proteina che direttamente interagisce con la proteina associata alle sinapsi SAPAP3 (synapse-associated protein 90/postsynaptic density protein 95-associated protein 3), una proteina dell’impalcatura post-sinaptica critica per l’assemblaggio delle sinapsi glutammatergiche. Sebbene la delezione genica di nArgBP2 nei topi causa un comportamento simile a uno stato di eccitazione/bipolare che riproduce molti aspetti delle manifestazioni sintomatologiche dei pazienti affetti dalla sindrome psichiatrica definita disturbo bipolare, l’effettiva funzione di nArgBP2 presso le sinapsi è rimasta del tutto sconosciuta fino a quando Lee e colleghi non hanno posto in essere la sperimentazione documentata nell’articolo qui recensito.
Impiegando piccoli e specifici hairpin RNA (shRNA), i ricercatori hanno determinato il knockdown (KD) di nArgBP2, che ha causato un cambiamento straordinariamente impressionante nella morfologia delle spine dendritiche. Hanno allora effettuato l’esperimento di verifica reintroducendo nArgBP2 shRNA-resistente, ed hanno potuto rilevare la reversione dell’impressionante alterazione delle spine degli alberi dendritici dei neuroni riceventi i terminali sinaptici eccitatori.
In particolare, cosa accadeva con il KD della molecola proteica Neural Abelson-related?
Si comprometteva la formazione delle sinapsi asso-dendritiche fra il bottone terminale e la spina dendritica, con il risultato di un’anomala e residuale formazione prevalente di giunzioni sinaptiche di tipo eccitatorio fra il terminale assonico e il tronco dendritico, invece della testa della spina dendritica, nei neuroni spinosi. Altrettanto importante è il rilievo di un mancato interessamento delle sinapsi inibitorie che risultavano sostanzialmente normali. Un altro aspetto rilevante delle conseguenze del KD di nArgBP2 è il marcato incremento della dinamica dell’actina del citoscheletro nelle spine dendritiche, che era associato ad un’aumentata fosforilazione di WAVE1 (Wiskott-Aldrich syndrome protein-family verprolin homologous protein1)/PAK (p21-activated kinase) e ridotta attività della cofilina. Interessanti esperimenti hanno dimostrato che questi effetti, inibendo PAK o attivando la cofilina in combinazione con il sequestro di WAVE, potevano essere eliminati ristabilendo la condizione fisiologica.
L’insieme dei risultati ottenuti in questo studio indica che un ruolo fisiologico di nArgBP2 è dato dalla regolazione della morfogenesi delle spine dendritiche e dalla conseguente corretta formazione di sinapsi eccitatorie glutammatergiche asso-spinose fra i terminali presinaptici rilascianti acido glutammico e la testa delle spine delle arborizzazioni dendritiche riceventi. I dati emersi suggeriscono anche la possibilità che la regolazione aberrante dei filamenti di actina sinaptica causata dalla ridotta espressione di nArgBP2 può contribuire alla manifestazione della disfunzione sinaptica osservata nel disturbo da eccitazione maniacale e nel disturbo bipolare.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza ed invita alla
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