Identificata una base cellulare della sazietà
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 09 maggio 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
In termini
molecolari, i recettori MC4R (melanocortin 4 receptors)
hanno un’importanza critica per la sazietà
omeostatica. Alastair S. Garfield e colleghi
hanno riconosciuto i neuroni paraventricolari dell’ippocampo esprimenti questi
recettori come il bersaglio funzionale dei neuroni oressigeni del nucleo
arcuato dell’ipotalamo, esprimenti il peptide AgRP (agouti-related peptide). I ricercatori hanno poi
identificato un circuito costituito da neuroni del nucleo paraventricolare
dell’ipotalamo (PVH) esprimenti recettori MC4 che proiettano al nucleo
parabrachiale laterale dell’ipotalamo. L’attivazione di questo circuito codifica
una valenza positiva, ma solo in topi con bilancio calorico negativo (Garfield S. A., et
al., A neural basis for
melanocortin-4 receptor-regulated appetite. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi:10.1038/nn.4011, 2015).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente:
Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine,
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA); Program in Neuroscience,
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA); Department of Neurology, Massachusetts
General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, Massachusetts (USA);
Center for Integrative Physiology, University of Edinburg (Regno
Unito); National Institute on Drug Abuse, National
Institutes of Health (NIH), Baltimore, Maryland (USA); Diabetes, Endocrinology
and Obesity Branch, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland
(USA).
Rinviando alle recensioni di argomento connesso per un’introduzione sulla regolazione centrale dell’equilibrio energetico e della funzione alimentare, ricordiamo qualche nozione utile per entrare nell’argomento di un lavoro che sembra aver identificato una precisa base neuronica di una regolazione molecolare dell’appetito.
La leptina prodotta dagli adipociti e l’insulina prodotta dalle cellule beta-pancreatiche contribuiscono all’equilibrio energetico a lungo termine dell’organismo, mentre la grelina e la colecistochinina, implicate nell’avviare e nel terminare un pasto, costituiscono segnali a breve termine. Segnali a breve e lungo termine interagiscono per controllare la funzione alimentare istintiva tipica dell’animale. Il controllo ipotalamico della fame è noto da decenni, attraverso esperimenti che mostravano come lesioni bilaterali del nucleo paraventricolare accrescessero l’assunzione di cibo e il peso corporeo degli animali, e lesioni del nucleo laterale e del nucleo perifornicale dell’ipotalamo causassero anoressia e dimagrimento. La ricerca degli anni seguenti ha cercato di definire i meccanismi molecolari di questo controllo ipotalamico. La leptina e l’insulina circolanti si legano ai recettori su due popolazioni di neuroni del nucleo arcuato dell’ipotalamo mediale (ARC). Queste due popolazioni reagiscono in modo opposto a leptina e insulina ed influenzano in maniera opposta il bilancio energetico.
Una popolazione secerne due molecole di segnalazione
anabolica, ossia promuovente l’immagazzinamento di energia: il neuropeptide Y e
l’agouti-related peptide (AgRP).
La seconda popolazione secerne due molecole di segnalazione catabolica, ossia
promuovente l’impiego dell’energia accumulata: α-MSH e CART. L’antagonismo
fra segnali anabolici e catabolici del nucleo arcuato (ARC) è illustrato
dall’azione del peptide AgRP. Questa molecola è un antagonista endogeno dei recettori della
melanocortina MC3 ed MC4. L’agonista endogeno di questo recettore è l’α-MSH rilasciato dai
neuroni ipotalamici ARC quando l’organismo è in stato catabolico per digiuno
protratto. L’AgRP blocca la capacità dell’ormone di
ridurre la quantità di cibo assunta dall’animale, di aumentare il dispendio
energetico e ridurre l’accumulo di grasso. Iniezioni del neuropeptide Y
nell’ipotalamo innescano l’assunzione di cibo, promuovono la sintesi lipidica e
riducono il consumo di energia. In tal modo, il rilascio di entrambi i peptidi
produce un feedback anabolico e un feed-forward che
promuove l’aumento di peso, sopprimendo i segnali della via catabolica
antagonista.
I neuroni ipotalamici ARC esprimenti POMC
(pro-oppiomelanocortina) e AgRP sono regolati
all’opposto dalla deplezione calorica e, rispettivamente, stimolano ed
inibiscono la sazietà omeostatica. Questa doppia modalità è principalmente resa
evidente dalle azioni antagonistiche di questi ligandi sui recettori MC4 nel
nucleo paraventricolare dell’ipotalamo (PVH). Sebbene questa popolazione sia
critica per il bilancio energetico, non si è ancora definito il circuito che
questi neuroni vanno a costituire per realizzare la loro funzione.
Alastair S. Garfield e
colleghi, impiegando topi esprimenti Cre recombinase nei neuroni
MC4R, ossia caratterizzati funzionalmente dai recettori MC4, hanno dimostrato
il controllo bidirezionale dell’alimentazione seguente l’attivazione e
l’inibizione in tempo reale dei neuroni
MC4R del nucleo paraventricolare (PVHMC4R), ed
hanno poi identificato queste cellule quali elementi funzionali della fame guidata
dai neuroni oressigeni ARC rilascianti AgRP (ARCAgRP).
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che questa
funzione è mediata da una via diretta dai neuroni
MC4R del nucleo PVH al nucleo laterale parabranchiale (PVHMC4R - LPBN).
La sperimentazione ha dimostrato che l’attivazione
di questo circuito codifica una valenza positiva, ma soltanto in topi in
esaurimento energetico.
In conclusione, la natura di induttori di sazietà e
appetito dei neuroni della via PVHMC4R
– LPBN, indica un preciso target
fisiologico per lo studio dell’obesità e la sperimentazione di nuove
possibilità di trattamento.
L’autore della nota invita alla
lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).