Scoperta regolazione gassosa di apprendimento e selezione delle azioni
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 29 novembre 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il Premio Nobel Paul Greengard ha guidato un gruppo di ricerca nello studio della fisiologia molecolare del maggior mezzo di comunicazione interposto fra i neuroni spinosi di proiezione (SPN, da spiny projecting neuron) dei nuclei della base encefalica: i collaterali assonici ricorrenti.
Le funzioni numerose, complesse e critiche per l’intera fisiologia cerebrale, svolte dai gangli della base, dipendono in maniera assoluta da popolazioni di interneuroni inibitori GABAergici (SPN) provvisti di lunghi neuriti di proiezione, i cui rami collaterali formano sinapsi con altri SPN, costituendo una fitta e intricata base di connessioni per un circuito inibitorio a feedback. Dei meccanismi molecolari di regolazione e della ratio sottostante i singoli processi si conosce ancora poco, quindi Greengard e colleghi hanno deciso di analizzare quanto avviene negli eventi di neurotrasmissione che riguardano le sinapsi formate dai collaterali di queste cellule inibitorie.
I ricercatori hanno scoperto che l’ossido nitrico (NO), trasmettitore gassoso inizialmente identificato come messaggero retrogrado in grado di influire sulla redistribuzione spaziale del segnale, agisce regolando localmente la neurotrasmissione delle sinapsi formate dai collaterali delle cellule SPN. L’NO attiva una cascata di trasduzione del segnale che opera una regolazione trascrizionale del trasportatore vescicolare del GABA, specificamente presso i collaterali assonici.
I risultati
di questo studio molto probabilmente incoraggeranno la ricerca di questo
meccanismo di regolazione in molti altri distretti del sistema nervoso centrale,
dove è presente un’organizzazione morfo-funzionale simile (Sagi Y., et al., Nitric oxide
regulates synaptic transmission between spiny projection neurons. Proceedings of the National Academy
of Sciences USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1420162111,
2014).
La provenienza degli autori è la
seguente: Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller
University, New York, NY (USA); Department of Physiology, Northwestern
University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL (USA); Laboratory of Molecular
Neurosurgery Weill Medical College of Cornell University, New York, NY (USA);
Laboratory of Molecular Biology and Howard Hughes Medical Institute, The
Rockefeller University, New York, NY (USA).
Le cellule nervose raramente agiscono in forma isolata, perciò un evento di segnalazione in una cellula può avere un impatto significativo sulle cellule circostanti. Le evidenze iniziali della presenza di una segnalazione intercellulare non sinaptica si ebbero da esperimenti sui vasi sanguigni. Un’osservazione chiave fu che la rimozione dell’endotelio aboliva l’effetto rilassante dell’acetilcolina (ACh), indicando l’esistenza di un endotelium-derived relaxing factor (EDRF). Non molto tempo dopo si scoprì che l’EDRF era una molecola gassosa di breve vita: NO.
L’NO è sintetizzato dall’arginina mediante l’attivazione operata dal Ca2+ della NO-sintetasi (NOS), un enzima che richiede il NADPH come coenzima la tetrabiopterina come cofattore.
Sono state identificate 3 forme di NOS: una forma inducibile, presente nelle cellule della glia (iNOS), una forma presente nei neuroni (nNOS) e una endoteliale (eNOS)[1]. Le lesioni cerebrali e l’ischemia accrescono l’attività di nNOS.
NO è distinto dai neurotrasmettitori convenzionali per 3 caratteristiche: 1) non è accumulato in vescicole sinaptiche, 2) non è rilasciato mediante esocitosi, 3) non esistono recettori extracellulari sinaptici per l’NO.
La segnalazione di NO (come quella di CO)[2] si sviluppa attraversando la membrana ed agendo all’interno della cellula come un secondo messaggero. In genere, il rilascio di un trasmettitore convenzionale dal terminale presinaptico, con il successivo legame al recettore post-sinaptico su una spina dendritica, attiva nel neurone post-sinaptico enzimi che producono un modulatore in grado di attraversare la membrana. Il modulatore, come l’NO, diffonde dalla spina dendritica in cui è stato prodotto a quelle circostanti e raggiunge anche il neurone presinaptico modulandone l’attività.
Ordinariamente l’NO è rilasciato per effetto di stimolo e diffuso dal suo sito di produzione neuronico o gliale per agire su neuroni fino a 100 μm di distanza. In questi siti l’NO attiva una forma solubile di guanilil-ciclasi attraverso il trasferimento di elettroni al gruppo eme dell’enzima[3]. Il conseguente aumento del cGMP attiva delle chinasi cGMP-dipendenti.
Nel sistema nervoso centrale si ipotizza che l’NO abbia un ruolo nei meccanismi cellulari della memoria: LTP e LTD. Molti ricercatori rimangono però scettici al riguardo, perché è stato dimostrato che in topi transgenici privi di nNOS non si ha la scomparsa dell’LTP.
Un modello degli effetti prodotti da un modulatore che attraversa la membrana come l’NO è dato dal neurone di Purkinje del Cervelletto. Gli assoni dei granuli del cervelletto, che costituiscono le fibre parallele e formano sinapsi eccitatorie sui neuroni di Purkinje, rilasciano NO che attiva la cascata del cGMP all’interno della cellula di Purkinje. L’aumento di cGMP riduce la riposta dei recettori AMPA al glutammato, in tal modo moderando la trasmissione eccitatoria veloce delle fibre parallele.
I rami collaterali ricorrenti degli assoni costituiscono il mezzo principale di comunicazione fra le cellule inibitorie SPN dei nuclei che compongono l’unità funzionale dello striato, influenzando profondamente la funzione dei gangli basali nel loro insieme. Ad oggi, si conosce veramente poco dei meccanismi cellulari e molecolari alla base di questa comunicazione cruciale per la neurofisiologia cerebrale dei mammiferi. Yotam Sagi e i suoi colleghi guidati da Paul Greengard hanno rilevato che la segnalazione NO intrastriatale è in grado di elevare l’espressione di una molecola importante per la neurotrasmissione inibitoria, la proteina trasportatrice vescicolare del GABA: VGAT (vesicular gamma-aminobutirrico transporter). L’aumento di espressione del VGAT avviene specificamente all’interno dei collaterali ricorrenti dei neuroni di proiezione inibitori caratterizzati microscopicamente come “cellule spinose”.
I ricercatori hanno sperimentato gli effetti della riduzione del gas sulla neurotrasmissione determinando la down-regulation della segnalazione dell’NO striatale. La conseguenza è stata l’attenuazione della segnalazione GABA nei collaterali locali degli SPN, ridotta espressione di VGAT in tutti i processi cellulari esplorati degli interneuroni spinosi e, in modo evidente, compromissione del comportamento motorio nell’animale.
PKG1 e la cAMP response element-binding protein sono implicate nella trasduzione del segnale che opera la regolazione in termini trascrizionali di VGAT da parte di NO.
Questi dati sembrano inequivocabilmente indicare che il controllo trascrizionale del trasportatore vescicolare del GABA, VGAT, da parte di NO, regola la trasmissione GABA al cuore del sistema funzionale dei gangli basali, in tal modo regolando la selezione delle azioni intese come atti motori, dell’apprendimento e delle altre procedure comportamentali dipendenti dall’area striata dei nuclei della base.
L’identificazione di questo ruolo, fino ad oggi sconosciuto, dell’ossido nitrico nell’apprendimento striatale e nella selezione delle azioni, definisce un importante anello di congiunzione fra i meccanismi fisico-chimici del livello molecolare e la neurofisiologia dei sistemi in diretto rapporto con il comportamento.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la collaborazione e invita alla lettura delle
recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Gli enzimi nNOS ed eNOS sono calcio/calmodulina-dipendenti, mentre la forma della glia, iNOS, è insensibile al calcio.
[2] NO e CO sono messaggeri transcellulari, così detti per la capacità di attraversare le membrane, che operano in altre cellule oltre quelle nervose. NO, per esempio, funziona da ormone locale rilasciato dall’endotelio vascolare ed agente sul muscolo liscio della parete del vaso causando il rilassamento.
[3] Si conoscono due tipi di guanilil-ciclasi: una proteina integrale di membrana con un dominio extracellulare con funzione di recettore e una proteina citoplasmatica (solubile) che è l’isoforma attivata dall’NO.