Come i CB2 scoperti nel cervello modulano il comportamento
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 15 novembre 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I primi studi seguiti alla clonazione dei recettori degli endocannabinoidi CB1 e CB2 suggerirono l’assenza del secondo dei due tipi di proteina recettoriale nei neuroni del cervello. Sulla base di numerose osservazioni condotte negli anni successivi, si è ritenuto che i CB1 fossero di più stretto interesse neuroscientifico, mentre i CB2, rilevati soprattutto nel sistema immunitario, fossero di interesse biologico più generale. Ai corsi universitari e post-universitari di materie neurobiologiche di molte università italiane, ancora si insegna questa dicotomia, anche se nel frattempo sono stati individuati da più gruppi di ricerca recettori CB2 nelle cellule nervose del sistema nervoso centrale.
Di recente si è andati oltre, perché i CB2 sono stati implicati in vari disturbi del sistema nervoso centrale accomunati da alterazione di sistemi neuronici dopaminergici. Naturalmente non sono stati ancora definiti i meccanismi cellulari sottostanti un possibile ruolo patogenetico dei recettori CB2 in queste patologie.
Hai-Ying
Zhang e colleghi, impiegando vari approcci metodologici, hanno accertato che i geni e i recettori CB2 sono espressi nei neuroni dopaminergici del mesencefalo
e che l’attivazione dei recettori
CB2 su queste cellule inibisce la loro
scarica e l’auto-somministrazione di
cocaina in topi sottoposti al paradigma sperimentale di attivazione dell’area tegmentale ventrale (Zhang H.-Y., et al. Cannabinoid CB2 receptors modulate midbrain
dopamine neuronal activity and dopamine-related behavior in mice. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1413210111, 2014).
La provenienza degli autori è la
seguente: Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse,
Baltimore, Maryland (USA); Divisions of Neurology and Neurobiology, Barrow
Neurological Institute, St. Joseph’s Hospital and Medical Center, Phoenix,
Arizona (USA); Department of Psychiatry, School of Medicine, University of
California, San Diego, La Jolla (USA); Department of Basic Medical Sciences,
University of Arizona college of Medicine, Phoenix, Arizona (USA); Department
of Physiology, Shantou University Medical College, Shantou, Guangdong (Cina).
Lo studio dei derivati delle numerose varietà della pianta Cannabis sativa (marijuana, hashish, ecc.) ha portato all’identificazione della principale molecola psicoattiva in essi contenuta, il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), molto tempo prima dell’identificazione dei recettori e dei composti naturali, detti endocannabinoidi (anandamide e 2-AG), che agiscono da messaggeri retrogradi, regolando la plasticità sinaptica. Esistono preparazioni farmaceutiche del THC (dronabinolo) da solo o in associazione con il cannabidiolo (CBD) per il trattamento di nausea e vomito da chemioterapia antineoplastica e per l’induzione dell’appetito nei pazienti affetti da AIDS. Agonisti ed antagonisti dei cannabinoidi sono stati proposti per una lunga lista di sindromi, sintomi e malattie, ma nella maggior parte dei casi non hanno fatto registrare maggiori vantaggi dei farmaci già in uso.
CB1, il recettore Gi/Go-accoppiato a proteine, che media i più noti effetti degli endocannabinoidi nel sistema nervoso centrale, è stato clonato nel 1990. Nel 1993 è stato clonato CB2.
CB1 è di gran lunga il recettore più espresso nel cervello, e inizialmente si è ritenuto che CB2 fosse presente quasi esclusivamente in sedi extracerebrali come il sistema immunitario, oppure che la sua limitata espressione nell’encefalo, che pure era stata rilevata, non riguardasse i neuroni.
Il sistema di segnalazione degli endocannabinoidi modula un’ampia varietà di funzioni, fra cui memoria, apprendimento, motivazione, attività motoria ed elaborazione del dolore. La maggior parte dei recettori CB1 sono sui terminali presinaptici e, quando attivati, inibiscono il rilascio di glutammato, GABA ed altri neurotrasmettitori, attraverso meccanismi che implicano l’inibizione di correnti di Ca2+ e la modificazione della regolazione di apertura dei canali del K+. L’inibizione presinaptica mediata dai recettori CB gioca un ruolo importante nella plasticità sinaptica.
I cannabinoidi condividono con altre sostanze psicotrope d’abuso la capacità di accrescere la frequenza di scarica dei neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale (VTA) e aumentare il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens.
I sistemi endogeni per gli oppioidi intervengono nel determinare gli effetti dei cannabinoidi sul rilascio di dopamina e, più in generale, negli effetti rinforzanti dei cannabinoidi, in quanto gli antagonisti degli oppioidi bloccano l’auto-somministrazione dei cannabinoidi negli animali da esperimento. I cannabinoidi e gli oppioidi hanno vari elementi comuni: entrambi producono effetti a ricompensa ed analgesici; i recettori condividono l’inibizione presinaptica; entrambi i sistemi sono parte integrante del circuito a ricompensa e, in tal modo, partecipano alle risposte di altre sostanze psicotrope di abuso (droghe).
Di recente, è stato riportato che i recettori CB2 modulano comportamenti dell’animale strettamente dipendenti dalla funzione di sistemi di neuroni che segnalano mediante il rilascio di dopamina. Non essendo noti i meccanismi cellulari responsabili di questo ruolo, Hai-Ying Zhang e colleghi li hanno indagati, cominciando dalla verifica della topografia di espressione dei CB2 nell’encefalo e, soprattutto, dalla individuazione del tipo cellulare che li esprime.
Una notevole espressione di CB2 è stata documentata nei neuroni rilascianti dopamina dell’area tegmentale ventrale (VTA). La verifica sperimentale ha accertato che i recettori CB2 modulano funzionalmente l’eccitabilità dei neuroni dopaminergici, in tal modo regolando le espressioni comportamentali che da questi neuroni dipendono.
L’ibridizzazione in situ e i saggi immunoistochimici hanno rilevato l’mRNA dei recettori CB2 e consentito l’evidenziazione al microscopio mediante tecnica immunochimica dei neuroni dopaminergici della VTA. Gli studi elettrofisiologici hanno dimostrato che l’attivazione dei recettori CB2 da parte di alcuni composti agenti come agonisti, e particolarmente JWH133, erano in grado di inibire la genesi e la propagazione dei potenziali d’azione nei neuroni dopaminergici della VTA sia in vivo che in vitro.
I ricercatori hanno poi sperimentato l’effetto di microiniezioni di JWH133 all’interno della VTA in roditori sottoposti al paradigma sperimentale dell’auto-somministrazione di cocaina: l’agonista dei CB2 ha agito sul sistema dopaminergico del circuito a ricompensa inibendone l’attività e così determinando il blocco dell’auto-somministrazione della cocaina da parte degli animali.
Gli esperimenti, qui riferiti in estrema sintesi concettuale, sono stati tutti condotti sia su topi a genotipo naturale (wild type, WT) sia su ceppi ingegnerizzati a genotipo CB1-/- e CB2-/- per verificare l’eventuale interferenza dei recettori CB1. Tutti i risultati riportati sono stati osservati nei topi WT e CB1-/- e non in quelli mancanti del recettore CB2 (CB2-/-) e, inoltre, nei WT e CB1-/- erano inibiti dal blocco di antagonisti recettoriali dei CB2.
Questi dati suggeriscono che la positiva influenza di JWH133 sul comportamento dei topi che riproduce la compulsione ad assumere la sostanza da parte del tossicodipendente, sia la conseguenza di una riduzione dell’attività dei neuroni dopaminergici della VTA mediata dai recettori CB2. E, fino a prova del contrario, è ragionevole dedurre un effetto di modulazione da parte di JWH133 (e composti ad azione simile) di tutti i comportamenti animali regolati dai sistemi neuronici dopaminergici della VTA.
Tutto quanto emerso da questo studio, non solo confuta la tesi secondo cui i recettori CB2 dell’encefalo non sono espressi dai neuroni, ma mostra come i CB2 dei neuroni modulano l’attività dei neuroni dopaminergici e il comportamento che da questi dipende.
Su questa base, Hai-Ying Zhang e colleghi sperano che i recettori CB2 possano diventare il sito di azione di nuovi farmaci per il trattamento delle numerose malattie che implicano alterazioni funzionali dei sistemi dopaminergici del mesencefalo.
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