Come il difetto perimestruale di neurosteroidi agisce su inibizione ed
epilessia
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 01 novembre 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I neurosteroidi costituiscono una classe di molecole agenti sul cervello con un ruolo di modulatori endogeni della sua attività, attraverso un incremento della funzione inibitoria mediata dai recettori GABAA. Lo studio del ruolo di questi ormoni non è che agli inizi ed è opinione di molti ricercatori che in futuro potrà fornire soluzioni a numerosi problemi legati alla fisiologia e alla fisiopatologia cerebrale e mentale. I neurosteroidi rappresentano un anello biochimico di rapporto fra vita mentale e vita sessuale, come si evince nella donna, dai numerosi processi psichici e sintomi psichiatrici che risentono delle fluttuazioni dei loro livelli durante il ciclo mestruale.
Numerose osservazioni consentono di ritenere i neurosteroidi dei regolatori endogeni dell’eccitabilità dei neuroni e della suscettibilità alle crisi convulsive. Neurosteroidi quali l’allopregnanolone (3α-idrossi-5α-pregnan-20-one o AP) hanno fatto registrare un’accresciuta attività anticonvulsivante nell’epilessia catameniale perimestruale, una sindrome neuroendocrina in cui le crisi convulsive sono raggruppate intorno al periodo mestruale associato alla caduta dei livelli di neurosteroidi (neurosteroid withdrawal, NSW). Fino ad oggi i meccanismi molecolari responsabili di tale aumento della sensibilità sono rimasti sconosciuti.
Chase Mattew Carver e colleghi hanno sviluppato un progetto di ricerca per scoprire questi meccanismi molecolari ed hanno condotto un lavoro che ha consentito loro di approdare a risultati di sicuro interesse (Carver C. M., et al., Perimenstrual-Like Hormonal Regulation of Extrasynaptic δ-Containing GABAA Receptors Mediating Tonic Inhibition and Neurosteroid Sensitivity. Journal of Neuroscience 34 (43): 14181-14197, 2014).
La provenienza degli autori è la
seguente: Department of Neuroscience and Experimental Therapeutics, College of
Medicine, Texas A&M University Health Science Center, Bryan, Texas (USA).
Numerosi effetti fisiologici e segni patologici sono stati attribuiti all’attività dei neurosteroidi, ma il ruolo svolto da queste molecole rimane ancora da definire. In particolare, i complessi rapporti fra il ciclo mestruale della donna e la sintomatologia neurologica e psichiatrica possono avere negli steroidi neuroattivi dei protagonisti più importanti di quanto si sia ritenuto in passato.
I neurosteroidi possono essere biosintetizzati come un prodotto endogeno del cervello che in particolari condizioni fisiologiche e patologiche svolge un ruolo rilevante. Le osservazioni che indussero ad ipotizzare e studiare la fisiologia legata a queste molecole si possono così riassumere:
1) rapido sviluppo di effetti comportamentali negli animali dopo la somministrazione di dosi non elevate;
2) effetti sul comportamento dei cicli diurno ed estrale che dipendono in parte da neurosteroidi;
3) farmacologia specifica di genere (sesso) particolarmente marcata per farmaci ad azione GABAergica;
4) in seguito alla somministrazione cronica di neurosteroidi, sviluppo di crisi di astinenza per brusca sospensione.
Una differenza importante fra i neurosteroidi e gli altri ormoni a struttura basata sul nucleo del ciclopentanoperidrofenantrene o sterano, ossia gli steroidi sessuali e surrenalici, è che agiscono direttamente sul recettore di membrana e non impiegano il classico meccanismo genomico mediato da recettori citoplasmatici solubili ad alta affinità comune agli ormoni steroidei. Lo studio dei rapporti fra struttura chimica e attività fisiologica ha da tempo dimostrato che analoghi ridotti di derivati del progesterone e del corticosterone somministrati ad animali e all’uomo esercitano effetti sedativo-ipnotici ed ansiolitici. A partire da questi studi fu poi sviluppato uno steroide sintetico, l’alfaxalone, che ha spiccate proprietà anestetiche. Gli esperimenti in vitro rivelarono che questi steroidi neuroattivi sono potenti modulatori della funzione dei recettori GABAA.
Vari studi farmacologici mostrarono che gli steroidi neuroattivi avevano effetti simili agli acidi barbiturici[1] in quanto rinforzano il legame agonistico al sito GABA e modulano allostericamente il legame di benzodiazepine e t-butil biciclofosforotionato. Ancora, come accade per i barbiturici, alte concentrazioni di neurosteroidi attivano direttamente il canale del Cl- del recettore GABAA. Tali osservazioni condussero all’ipotesi che il sito d’azione dei neurosteroidi fosse simile a quello dei barbiturici, pur non essendo lo stesso sito.
Come osservano Carver e colleghi, oggi sappiamo che i neurosteroidi sono modulatori allosterici dei recettori GABAA sinaptici ed extrasinaptici. Ricordiamo che i recettori GABAA sinaptici sono composti dalle seguenti subunità: αβγ2, mentre quelli extrasinaptici dalle subunità αβδ. Ma, sebbene siano modulatori allosterici di entrambi i sottotipi, i neurosteroidi hanno mostrato una maggiore sensibilità per i recettori contenenti subunità δ nelle cellule nervose conformate a granulo, o semplicemente “granuli”, del giro dentato dell’ippocampo.
Carver e colleghi hanno realizzato un modello murino del difetto di neurosteroidi che si determina nella donna in periodo premestruale (NSW perimenstrual-like model). In tale modello sperimentale hanno osservato un nuovo meccanismo di plasticità dei recettori GABAA extrasinaptici contenenti la subunità δ.
I ricercatori hanno realizzato sessioni di studio molecolare ed hanno dettagliatamente indagato mediante immunofluorescenza il comportamento delle singole subunità, rilevando che un notevole incremento si verificava nelle subunità δ, ma non nelle α1, α2, β2 e γ2, nei granuli del giro dentato ippocampale dei topi del modello simil-perimestruale NSW.
Nello stesso modello murino hanno poi realizzato studi elettrofisiologici che si possono così riassumere: nei granuli è risultata evidente un’aumentata sensibilità all’azione dell’AP (allopregnanolone) di potenziamento delle correnti mediate dal recettore GABA; al contrario, nei neuroni piramidali della regione CA1 dell’ippocampo, non si rilevava questo effetto. La somministrazione di AP produceva anche un maggiore potenziamento delle correnti toniche nei granuli dell’ippocampo dei modelli murini dello stato perimestruale, e tale accresciuta sensibilità non era rilevabile nei topi knockout per la subunità δ, che erano stati sottoposti allo stesso paradigma di NSW, ossia al difetto che si è rivelato critico nella realtà umana.
I ricercatori hanno poi condotto un’osservazione comportamentale, rilevando che i topi sottoposti a NSW presentavano un’accresciuta suscettibilità alle crisi convulsive. Coerentemente, AP aveva un aumentato effetto anticonvulsivante nei topi a genotipo naturale, ma non in quelli knockout per la subunità δ, nei quali erano state indotte crisi convulsive da NSW, confermando il legame molecolare di questa subunità con la sensibilità ai neurosteroidi delle alterazioni elettriche alla base delle crisi.
La sperimentazione condotta da Carver e colleghi indica che l’NSW premestruale è associato ad una straordinaria upregulation dei recettori extrasinaptici GABAA contenenti la subunità δ, che mediano l’inibizione tonica e la sensibilità ai neurosteroidi nel giro dentato.
Oltre ai dati di interesse neurobiologico più generale, questo studio fornisce un rationale sicuro per la terapia con neurosteroidi dell’epilessia catameniale.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Ludovica R. Poggi per la cooperazione nell’estensione del testo e
invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che
appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno
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[1] I barbiturati o barbiturici, prima dell’introduzione in terapia delle benzodiazepine, erano i farmaci sedativi ed ipnotici maggiormente usati; spesso prescritti come “sonniferi”, divennero tristemente famosi negli anni ’60 per l’impiego nel suicidio da farmaci.