Il rilascio di corticosterone ultradiano bilancia e prepara sinapsi a
glutammato
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 27 settembre 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’ormone corticosterone, immesso in circolo dalla corticale del surrene dei roditori con un ruolo omologo a quello del cortisolo, ormone dello stress umano, raggiunge il cervello dei piccoli mammiferi mediante un ritmo ultradiano di increzione oraria, con un picco rilevante che precede di poco il risveglio. In vari esperimenti è stato ben documentato l’impatto di un singolo flusso sulla neurotrasmissione eccitatoria glutammatergica; in particolare, i cambiamenti indotti nelle sinapsi dell’ippocampo, caratterizzati dalla persistenza per molte ore. Al contrario, rimane scarsamente compreso e definito come le immissioni in circolo ripetute agiscano sul traffico dei recettori del glutammato e sulla plasticità delle sinapsi stesse.
Come si diceva, il corticosterone è mediatore degli stati di allerta e delle risposte allo stress nei roditori, quanto il cortisolo lo è nella nostra specie. Pertanto, rimane un enigma come un animale possa essere preparato a reagire ad un pericolo imminente nel corso della giornata se, come si evince dai risultati sperimentali, il primo rilascio di elevata ampiezza di corticosterone cambia durevolmente la trasmissione glutammatergica, potenzialmente invalidando il sistema. In altri termini, la prima variazione indotta dall’ormone, secondo quanto è stato documentato in vari lavori, dovrebbe creare una condizione sfavorevole alla risposta immediata allo stress, condizione sfavorevole che in realtà non si verifica.
Anche per cercare di dare risposta a questo interrogativo, Ratna Angela Sarabdjitsingh e colleghi hanno condotto uno studio mediante tecniche elettrofisiologiche e di imaging, che ha consentito loro di accertare e documentare gli effetti sulle sinapsi glutammatergiche delle reti neuroniche dell’ippocampo di roditori, di un singolo e di un doppio rilascio di corticosterone.
I risultati,
di notevole interesse generale, forniscono anche una soluzione all’enigma (Sarabdjitsingh R. A., et al. Ultradian corticosterone pulses balance
glutamatergic transmission and synaptic plasticity. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of
print doi:10.1073/pnas.1411216111, 2014).
La provenienza degli autori dello studio è la seguente: Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht (Paesi Bassi); Interdisciplinary Institute for Neuroscience, UMR 5297, University of Bordeaux and CNRS, Bordeaux (Francia). Il lavoro è stato edito da Donald W. Pfaff, Rockefeller University of New York (USA).
Tutte le funzioni biologiche sono comprese in una cornice temporale che segue delle regole cicliche o ritmiche. Il ritmo che vede l’alternarsi del sonno e della veglia dividendo le 24 ore in due periodi, grosso modo corrispondenti alle ore di luce e di buio, è il primo e il più evidente dei fenomeni ciclici che occupano l’arco della giornata (dies) e sono detti ritmi circadiani. Probabilmente, il ritmo più studiato negli anni della ricerca pionieristica in questo ambito è stato quello del cortisolo nella nostra specie e del corticosterone nei roditori. Fu presto chiaro che l’immissione in circolo e gli effetti di questi ormoni dello stress, importanti nella regolazione del livello di allerta nello stato di veglia, era caratterizzata da ritmi ultradiani, cioè dalla presenza di una ciclicità nell’ambito della stessa giornata. A lungo, i ritmi circadiani ed ultradiani di ormoni corticosteroidei e peptidici, come ACTH e melatonina, sono stati l’oggetto di ricerca di quelle indagini che si sarebbero poi chiamate cronobiologiche. In quegli anni la ricerca su strutture cerebrali essenziali per il risveglio e i ritmi ultradiani del sonno era rivolta al tronco encefalico e all’ipotalamo. Qualche decennio prima, nel 1949, Giuseppe Moruzzi e Horace Magoun, rilevando che la stimolazione elettrica delle parti anteriori del tronco encefalico causava un’attivazione del proencefalo in grado di determinare risveglio ed allerta, avevano scoperto il sistema attivatore ascendente costituito dalla formazione reticolare. La via, di concerto con nuclei ipotalamici collegati, si rivelò responsabile del mantenimento dello stato di veglia. Mentre gli studi sui ritmi del sonno REM e non-REM avevano preso la via dell’elettrofisiologia, l’interesse per i ritmi circadiani ed ultradiani degli ormoni andava poco a poco scemando, con le scoperte di genetica e l’individuazione dell’orologio principale dell’organismo nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo. La scoperta della presenza di un orologio biologico dotato di una capacità intrinseca di oscillare, indipendente dai cicli luce/buio (giorno/notte), e l’identificazione di geni come clock (nei roditori) e per (negli insetti) che codificano regolatori trascrizionali (rispettivamente CLOCK e PER) la cui attività oscilla durante il giorno, ha definitivamente spostato l’asse di interesse di questa ricerca.
L’influenza del corticosterone sulle sinapsi glutammatergiche, dagli studi pionieristici di Sapolski negli anni Novanta ad oggi, è stata indagata da vari gruppi di ricerca ma non ancora in maniera approfondita. La lettura di una rassegna classica sugli effetti degli steroidi surrenalici sulla sinapsi, come quella di Prager e Johnson del 2009, ci fa comprendere quanto limitati fossero i dati conosciuti appena 5 anni fa[1]; Conboy e Sandi documentarono una facilitazione dell’apprendimento dovuta allo stress lieve (non traumatico) mediante la regolazione da parte dei glucocorticoidi del traffico dei recettori AMPA del glutammato[2]; Tse, con Bagot e Wong, ha documentato la regolazione da parte del corticosterone dei recettori NMDA del glutammato nel cervello adulto[3]. Infine, Toya e colleghi, in un lavoro presentato lo scorso 13 settembre online e che sarà pubblicato nei prossimi mesi, hanno descritto i meccanismi molecolari mediante i quali lo stress delle fasi precoci della vita incide sull’omeostasi delle sinapsi glutammatergiche[4].
Sarabdjitsingh e colleghi hanno cercato di comprendere cosa avvenga esattamente a seguito di impulsi ripetuti di corticosterone sul traffico recettoriale e sulla plasticità sinaptica del sistema della neurotrasmissione del glutammato nelle reti ippocampali dei roditori. I sistemi di visualizzazione ultrastrutturale ad alta risoluzione e lo studio elettrofisiologico degli eventi biofisici indotti dall’ormone, hanno consentito di verificare che un singolo picco di corticosterone determina arricchimento sinaptico dei recettori del glutammato e, nella valutazione delle vescicole glutammatergiche spontaneamente rilasciate, un netto aumento delle risposte. Nell’insieme, queste variazioni fisiologiche, precludevano la possibilità di induzione susseguente di potenziamento di lungo termine (LTP, long term potentiation) delle sinapsi.
Ma i risultati nuovi e interessanti sono venuti dalla misurazione degli effetti di un secondo picco o pulse, come lo chiamano gli autori, di corticosterone ad un’ora esatta di distanza dal primo. Per inciso, tale esperimento è stato condotto mimando esattamente la condizione fisiologica del ritmo ultradiano dei roditori. Sorprendentemente, la seconda ondata ritmica dell’ormone corticosurrenalico, ha completamente normalizzato tutti gli aspetti della trasmissione glutammatergica analizzati, ristabilendo il normale spettro di plasticità delle sinapsi. L’effetto del secondo impulso è precisamente temporizzato e dovuto ad una via non genomica, dipendente dai recettori dei glucocorticoidi.
Questo effetto di normalizzazione, attraverso una successione di picchi di corticosterone, come quello che verosimilmente si produce nell’arco di tempo che immediatamente segue il risveglio, sembra essere il meccanismo che assicura una condizione di piena responsività delle sinapsi glutammatergiche ippocampali, che sono “resettate” ed in grado di codificare le nuove informazioni legate allo stress, all’inizio di una nuova giornata e, poi, nel corso del giorno stesso.
Si auspica la prosecuzione delle indagini sui meccanismi molecolari di questo processo di riequilibrio e resetting delle sinapsi dei neuroni eccitatori glutammatergici dell’ippocampo, in particolare per ciò che concerne la mediazione da parte dei recettori dei glucocorticoidi, perché si tratta di una modalità adattativa fondamentale in senso evoluzionistico, in quanto promuove la sopravvivenza dei singoli individui, influendo sul successo adattativo delle specie.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura
delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Prager E. M. & Johnson L.
R., Sci Signal. 2 (86): re5
(doi:10.1126/scisignal.286re5), 2009.
[2] Conboy L. & Sandi C. Neuropsychopharmacol. 35 (3): 674-685, 2010.
[3] Tse Y. C., et al., Front Cell Neurosci.
6: 9 (doi:10.3389/fncel.2012.00009.eCollection 2012), 2012.
[4] Toya
S., et al., Eur J Neurosci. (Epub
ahead of print doi:10.1111/ejn.12728), 2014.