Scoperta una regolazione genetica della necrosi neuronica che cambierà
molte terapie
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 20 settembre 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La necrosi neuronica costituisce l’evento fisiopatologico cruciale in molte condizioni di sofferenza e patologia dell’encefalo, quali lesioni traumatiche, ictus e patologie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer. Questa modalità di estinzione delle cellule, distinta dalla morte cellulare programmata o apoptosi, è stata a lungo considerata alla stregua di un processo stocastico privo di qualsiasi forma di regolazione genetica. In realtà, nonostante una considerevole mole di studi sulla biologia molecolare della necrosi, le nostre conoscenze sui suoi meccanismi molecolari sono ancora molto limitate e si sono rivelate insufficienti a definire un profilo farmacoterapeutico capace di arrestarla.
Un nutrito gruppo di ricercatori cinesi, in collaborazione con Iowa e Rockefeller University, ha realizzato un nuovo modello di necrosi neuronica in Drosophila e lo ha dettagliatamente studiato, identificando una cascata di eventi molecolari modificanti la cromatina, quale processo-chiave per l’esecuzione dei passi che determinano la morte cellulare.
Anche se sarà necessario attendere la ripetizione degli esperimenti da parte di altri gruppi di ricerca per una definitiva conferma, ci sentiamo di affermare che si tratta per molti versi di una scoperta di assoluto rilievo, innanzitutto perché è stata identificata una regolazione della necrosi delle cellule nervose del sistema nervoso centrale da parte di una sequenza di eventi modificanti la cromatina, e poi perché tale meccanismo sembra essere “universale”, conservato attraverso la filogenesi, dagli insetti ai mammiferi.
Infatti, dai
dati emersi dagli esperimenti, la necrosi delle cellule nervose del sistema
nervoso centrale sembra essere un processo
regolato in una forma stereotipa, tanto
negli insetti quanto nei mammiferi (Liu
K., et al. Neuronal necrosis is
regulated by a conserved chromatin-modifying cascade. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of
print doi:10.1073/pnas.1413644111, 2014).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: The State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology,
School of Life Sciences, Peking University, Pechino (Cina); Howard Hughes
Medical Institute, Department of Internal Medicine, University of Iowa, Iowa
City, IA (USA); Beijing Institute for Brain Disorders, Department of
Neurobiology, Capital Medical University, Yuanmen, Pechino (Cina); Howard
Hughes Medical Institute, Strang Laboratory of Apoptosis and Cancer Biology,
The Rockefeller University, New York (USA).
La necrosi è una forma drammatica ed estremamente rapida di morte cellulare, in cui tutti i compartimenti della cellula si disintegrano. Alla base vi è una grave compromissione dell’omeostasi ionica, con rigonfiamento cellulare, dilatazione di mitocondri e reticolo endoplasmatico, e formazione di vacuoli nel citoplasma. Le proteasi giocano un ruolo importante nella necrosi ma, a differenza dell’apoptosi in cui sono protagoniste le caspasi, in questo caso proteasi lisosomiali come le catepsine B e D hanno la massima importanza. In effetti, le caspasi possono essere attivate in risposta al danno mitocondriale e al rilascio di citocromo C durante la necrosi, ma non sembrano essere essenziali per la morte delle cellule. Nello sviluppo degli eventi necrotici la cromatina tende ad agglutinarsi e la membrana nucleare si rompe. In fine, si ha la lisi cellulare con il rilascio nel compartimento extracellulare del suo contenuto, che può danneggiare le cellule vicine e indurre la risposta infiammatoria.
Poche cause di morte cellulare sono in grado di indurre tanto necrosi quanto apoptosi. In generale, è l’intensità e/o la durata dello stimolo a decidere se una cellula andrà incontro a l’una o all’altra.
Una delle cause più frequenti di necrosi neuronica è la lesione traumatica del cranio, che tipicamente si verifica negli incidenti stradali, negli sport violenti e di contatto, nelle cadute e in altri eventi accidentali. In questi casi si può avere necrosi dei neuroni nel sito del trauma e nel tessuto nervoso encefalico circostante. Gli eventi responsabili al livello microscopico sono dati fisicamente dalla rottura delle membrane cellulari dei neuroni direttamente danneggiati nella sede del trauma, e dalla perdita dell’equilibrio ionico ed energetico nelle cellule nervose adiacenti.
Un’altra causa importante è data dalla categoria eziopatogenetica dell’insufficienza energetica/ischemia. Il deficit energetico è uno degli elementi caratterizzanti lo sviluppo della necrosi e la grave riduzione di disponibilità di ossigeno e/o glucosio è sufficiente ad innescare la necrosi. Le tossine mitocondriali possono indurre apoptosi a bassi livelli, ma a livelli più alti possono solo indurre necrosi, per effetto di una grave perdita di ATP.
La terza causa di necrosi è l’eccitotossicità. L’iperattivazione dei recettori del glutammato, particolarmente quando i neuroni sono soggetti a stress metabolico ed ossidativo, può innescare necrosi eccito tossica. Il flusso di ioni sodio in entrata, attraverso i recettori AMPA/kainate e i canali del sodio dipendenti dal voltaggio, induce rigonfiamento cellulare, mentre il flusso di ioni calcio in entrata, attraverso i recettori NMDA e i canali del calcio dipendenti dal voltaggio, attiva varie proteasi che degradano varie proteine strutturali e metaboliche. Il rilascio di ioni calcio dal reticolo endoplasmatico e l’accumulo in questa sede di proteine alterate nella configurazione, può innescare la necrosi, e gli agenti che inibiscono questo rilascio di calcio sembrano proteggere la cellula dalla necrosi.
La necrosi neuronica, in ultima analisi indotta da sovraccarichi di calcio, determina effetti clinicamente devastanti per il paziente nei casi di gravi ictus e traumi cerebrali, pertanto lo studio degli eventi che la determinano allo scopo di sviluppare farmaci in grado di arrestarla, è del massimo rilievo clinico oltre che di ovvio interesse scientifico. L’ipotesi che il processo non sia un evento stocastico ma regolato geneticamente, ha indotto Kai Liu e colleghi a realizzare in Drosophila un modello di sovraccarico di calcio, nel quale hanno trovato che la protein chinasi 1/2 JIL-1/mitogen- e stress-attivata è un regolatore della necrosi neuronica attraverso la fosforilazione dell’istone H3 serina 28 (H3S28ph).
I ricercatori hanno poi identificato i suoi eventi a valle, incluso lo spostamento di PRC1 (polycomb repressive complex 1) e l’attivazione di Trithorax (Trx).
Dopo questi esperimenti, i ricercatori hanno rivolto il loro interesse ai mammiferi, per accertare l’eventuale esistenza di un meccanismo simile.
Per verificare il ruolo della cascata JIL-1/PRC1/Trx nei mammiferi, i ricercatori hanno studiato la necrosi indotta dal glutammato in colture di neuroni della corteccia cerebrale di ratto e in modelli murini di ischemia cerebrale. L’osservazione ha dimostrato che, in queste condizioni, anche nelle cellule di strutture cerebrali di mammiferi come i roditori la cascata JIL-1/PRC1/Trx viene attivata. E, dato ancora più significativo, l’inibizione della cascata è in grado di sopprimere la necrosi in vivo ed in vitro.
Concludendo, l’insieme dei dati emersi dallo studio su Drosophila e nei roditori, dimostra che la necrosi neuronica è un processo regolato da una cascata modificante la cromatina ed indica potenziali bersagli per la terapia e biomarkers per la necrosi delle cellule nervose.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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