Un accoppiamento meccanico assicura la fedeltà dei recettori NMDA
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 07 giugno 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il glutammato, che media la massima parte della neurotrasmissione eccitatoria rapida del sistema nervoso centrale dei mammiferi, è il principale trasmettitore dell’informazione sensoriale, della coordinazione motoria, delle emozioni e della cognizione, inclusa la formazione della memoria nei processi di apprendimento e il recupero di quanto appreso per l’uso adeguato e intelligente nelle circostanze che lo richiedono. La massima parte delle sinapsi eccitatorie del nostro cervello utilizza il glutammato. Tutto il potenziale fisiologico di segnalazione di questo aminoacido bicarbossilico dipende dai suoi recettori: sono note tre classi di recettori ionotropici (canali cationici regolati da ligando) ed otto recettori metabotropici (sistema del secondo messaggero), generalmente raggruppati in altre tre classi. A lungo i recettori più studiati sono stati quelli ionotropici, cioè NMDA, AMPA e KA[1].
All’osservazione microscopica ad alto ingrandimento non è difficile riconoscere una sinapsi contenente glutammato, o glutammatergica, perché contraddistinta da una peculiarità strutturale, detta, nel in gergo dei microscopisti, “asimmetria”: la membrana post-sinaptica è molto più spessa di quella presinaptica. Questa densità post-sinaptica, o PSD, ha uno spessore medio di 50 nanometri e contiene 100 diversi tipi di proteine, fra le quali spiccano i recettori del glutammato.
La classica sinapsi glutammatergica è un punto di comunicazione fra un terminale presinaptico e una spina dendritica (sinapsi asso-dendritica)[2] oppure fra due terminali (sinapsi asso-assonica), ma la presenza dei recettori va ben oltre queste localizzazioni, indicando una mediazione molto più ampia e diffusa di segnali: astrociti, oligodendrociti e microglia esprimono alcuni tipi di recettori del glutammato, e possono essere stimolati dal neurotrasmettitore in eccesso proveniente dai terminali presinaptici.
L’importanza dei recettori NMDA è difficile da rendere in poche parole, ma è sufficiente ricordare che la gamma dei loro ruoli va dal potenziamento e dalla depressione a lungo termine (LTP, LTD)[3], ai meccanismi della eccitotossicità. Non sorprende che alcuni fra gli studi più avanzati sul rapporto fra struttura e funzione recettoriale riguardino proprio questa classe di recettori glutammatergici.
La fedeltà dell’integrazione dell’attività pre- e post-sinaptica mediata dai recettori NMDA richiede una corrispondenza fra il legame dell’agonista e l’apertura del canale ionico. Per comprendere in che modo il legarsi dell’agonista è trasdotto nell’apertura del poro dell’NMDA, Kazi e colleghi hanno manipolato l’accoppiamento fra il sito per il ligando e il canale ionico, eseguendo analisi termodinamiche e computazionali, dalle quali hanno desunto dati di estremo interesse.
(Kazi R., et al. Mechanical
coupling maintains the fidelity of NMDA receptor-mediated currents. Nature Neuroscience – Epub ahead of
print doi:10.1038/nn.3724, 2014).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente:
Departments of Physics and Institute of Molecular Biophysics, Florida State
University , Tallahassee, Florida (USA); Graduate Program in Neuroscience, Medical
Scientist Training Program, Department of Neurobiology and Behavior, Center for
Nervous System Disorders, Stony Brook University, Stony Brook, New York (USA).
Qualche altro dato sui recettori NMDA può aiutare a comprendere meglio lo studio qui recensito.
Attualmente sono state identificate 3 famiglie di subunità di recettori NMDA, la prima rappresentata da un singolo gene, la seconda da quattro e la terza da due geni noti. La massima parte, se non tutti i recettori NMDA sono eteromerici, come del resto sembra essere vero per i recettori AMPA e kainato. Gli NMDA sono fra i recettori più strettamente regolati: sono stati bene caratterizzati sei siti di legame per ligandi endogeni che influenzano la probabilità di apertura dei canali ionici. Fra questi vi sono tre siti, due per due diversi agonisti (glutammato e glicina) e un sito regolatorio per le poliammine, che promuovono l’attivazione del recettore, e tre siti che riconoscono ciascuno uno ione diverso, fra Mg2+, Zn2+ e H+, ed agiscono inibendo il flusso ionico attraverso i recettori che hanno legato gli agonisti. I tipici agonisti degli NMDA sono aminoacidi bicarbossilici a corta catena come il glutammato, l’aspartato e l’N-metil-D-aspartato. Legandosi alla subunità GluN2, il glutammato è il più potente agonista endogeno nel cervello dei mammiferi.
Kazi e colleghi hanno manipolato l’accoppiamento fra il dominio dove si attacca il ligando (LBD, da ligand-binding domain) e il canale ionico, inserendo residui in un linker posto fra essi.
L’esperimento ha rivelato che l’inserzione di un singolo residuo attenuava marcatamente la capacità dei recettori NMDA di convertire un “glutammato temporaneo” in una risposta funzionale. In gran parte, questo era il risultato di una diminuita probabilità che il canale ionico si aprisse e rimanesse aperto. Le analisi termodinamiche e computazionali suggeriscono che l’inserzione impedisce al dominio LBD legato all’agonista di esercitare un’azione di trazione efficace sugli elementi disposti all’interno del poro, destabilizzandone, in tal modo, l’apertura. Inoltre, si è osservato che questa energia di trazione sembrava essere prevalente nella subunità GluN2.
Sulla base dell’insieme dei dati emersi dalla sperimentazione, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del lavoro originale, Kazi e i suoi colleghi concludono che una risposta sinaptica efficiente mediata dai recettori NMDA si basa su uno specifico, efficace e imprescindibile accoppiamento meccanico fra LDB e canale ionico.
L’autore della nota invita alla
lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] La loro denominazione deriva da agonisti ritenuti selettivi (“ragionevolmente selettivi”): N-metil-D-aspartato (NMDA); acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazol propionico (AMPA); Kainate (KA).
[2] Per inciso si ricorda che, mentre le sinapsi glutammatergiche eccitatorie sono in genere formate sulla spina dendritica, quelle inibitorie contenenti GABA sono più spesso sullo stelo dendritico o sul soma.
[3] Base cellulare di fenomeni di memoria che vanno da quelli cognitivi a quelli a supporto del dolore protratto e cronico.