Un farmaco per la sclerosi multipla che estingue la paura
SIMONE WERNER
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 31 maggio 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il fingolimod, un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento delle forme remittenti-recidivanti di sclerosi multipla, si è rivelato in possesso di una proprietà inattesa. Nitai C. Hait e colleghi hanno dimostrato che la forma attiva della molecola FTY720, detta fingolimod, può inibire la classe neuronica I dell’enzima istone deacetilasi (HDAC), modulare l’espressione genica nel cervello e facilitare il processo di estinzione della memoria di una paura.
Lo studio qui recensito mostra anche la presenza di deficit di memoria spaziale e di memoria associativa nei topi mutanti che mancano dell’enzima necessario per generare la forma attiva di fingolimod.
(Hait N. C., et
al. Active, phosphorylated fingolimod inhibits
histone deacetylases and facilitates fear extinction
memory. Nature Neuroscience – Epub
ahead of print doi:10.1038/nn.3728, 2014).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente:
Departments of Biochemistry and Molecular Biology, Pharmacology and Toxicology,
Anatomy and Neurobiology, Virginia Commonwealth University School of Medicine,
Richmond, Virginia (USA); State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai
Institute of “Materia Medica”,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai (Cina).
Del fingolimod si è parlato diffusamente lo scorso anno in un incontro di aggiornamento sulla terapia della sclerosi multipla. Riporto fra virgolette un significativo estratto di una nota riassuntiva del professor Rossi.
“Un altro farmaco, del quale si è discusso approfonditamente in alcuni nostri incontri scientifici che hanno preceduto la sua introduzione in terapia, è il fingolimod (o composto FTY720; Gilenya), approvato nel 2010 per il trattamento orale della sclerosi multipla[1]. Si è ritenuto, e da parte di molti ancora si ritiene, che l’effetto prevalente alla base dell’efficacia terapeutica sia costituito dalla sua capacità di impedire ai linfociti di lasciare i linfonodi ed entrare in circolo, in tal modo precludendo la possibilità per queste cellule di aggredire il sistema nervoso centrale. In particolare, sembra che il fingolimod agisca mediante un metabolita fosforilato attivo (FTY720-P) che, essendo chimicamente simile alla molecola naturale sfingosina-1-P (S1P), può interagire con il sub-tipo recettoriale S1P1, causando l’alterazione del traffico dei linfociti.
Alcuni studi hanno dimostrato che il fingolimod può agire direttamente sul sistema nervoso centrale mediante la modulazione dei recettori espressi dai neuroni e dagli astrociti. Più specificamente, è stato rilevato in un lavoro condotto da J. W. Choi e colleghi e recensito da noi il 22 gennaio 2011[2], che il meccanismo primario dell’azione del fingolimod consista nel determinare la perdita del recettore S1P1 da parte degli astrociti e non dei neuroni.
In ogni caso, il fingolimod non distrugge le cellule del sistema immunitario, non esercitando effetti di immunosoppressione passibili di causare vulnerabilità alle infezioni ed altri squilibri immunologici potenzialmente pericolosi per l’organismo.”[3].
Il fingolimod è quindi un modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) e un modulatore del sistema immunitario. Nitai C. Hait e colleghi hanno dimostrato che entra nel nucleo, dove è fosforilato dalla sfingosina chinasi 2 (SphK2), e che l’FTY720-P nucleare lega e inibisce la classe I delle HDAC e incrementa le specifiche acetilazioni degli istoni.
Lo studio ha anche rilevato che l’FTY720 è fosforilato nei topi e accumulato nel cervello, ippocampo incluso, e rinforza i programmi di acetilazione degli istoni e di espressione genica associati con memoria ed apprendimento. Inoltre, recupera i deficit di memoria indipendentemente dalle sue azioni immunosoppressive. I topi Sphk2-/- hanno livelli ippocampali più bassi di sfingosina-1-fosfato, inibitore endogeno di HDAC; ridotta acetilazione degli istoni; deficit di memoria spaziale; alterata estinzione di paura ad induzione contestuale.
I dati emersi dallo studio indicano che S1P e SphK2 giocano specifici ruoli nelle funzioni di memoria e che il fingolimod (composto FTY720) potrebbe essere impiegato come adiuvante farmacologico nella terapia di estinzione delle memorie patologiche quali quelle associate alla rievocazione di traumi psichici.
L’autore della nota invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Il profilo di sicurezza di FTY720 è stato studiato in modo approfondito facendo riferimento all’esperienza di oltre 4.500 pazienti volontari per anno.
[2] Note e Notizie 22-01-13 Il fingolimod è efficace nella sclerosi multipla grazie al suo meccanismo d’azione.
[3] Note e Notizie 25-05-13 Come sta cambiando la terapia della sclerosi multipla.