Come lo stress altera l’accoppiamento
neurovascolare nel cervello
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 17 maggio 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Per il mantenimento di una funzione encefalica ottimale è necessario che il flusso ematico cerebrale corrisponda alle richieste metaboliche dei neuroni. In condizioni fisiologiche ordinarie, il volume di sangue erogato dal sistema vascolare è maggiore nelle aree del cervello in cui i neuroni sono più attivi, per effetto di una risposta che prende il nome di iperemia funzionale e costituisce la base di tecniche di formazione di immagini dello stato funzionale cerebrale quali il segnale BOLD (blood oxygen level dependent) della fMRI (functional magnetic resonance imaging).
Negli ultimi due decenni si è estesamente studiato il ruolo giocato dai segnali di Ca2+ degli astrociti nella regolazione del microflusso sanguigno che alimenta costantemente la corteccia, i nuclei della base, l’amigdala, il talamo e tutte le altre strutture necessarie alla elaborazione di segnali in entrata e alla produzione di risposte in uscita secondo le necessità del momento.
Gli astrociti, che sono le cellule più numerose del sistema nervoso centrale, sono situati presso la fessura sinaptica, e ciascun astrocita ha almeno un piede terminale in contatto con elementi del sistema vascolare. Perciò le cellule dell’astroglia sono in una posizione ideale per trasmettere informazioni riguardo le variazioni dell’attività sinaptica ai vasi sanguigni, così che la domanda energetica dei neuroni possa essere tempestivamente ed adeguatamente soddisfatta dall’apporto in ossigeno e glucosio ematici. In risposta al rilascio di glutammato da parte dei neuroni attivi, aumenta la [Ca2+]i degli astrociti e, dai piedi terminali astrocitari, sono rilasciati messaggeri diffusibili alle cellule muscolari lisce dei vasi. In tal modo, gli astrociti evocano cambiamenti nel diametro delle arteriole necessari a determinare la regolazione del microflusso di sangue secondo i bisogni di quella specifica microarea cerebrale.
Questo processo, definito accoppiamento neurovascolare, partendo dall’incremento di attività neuronica, può essere così sintetizzato: quando i neuroni divengono attivi, segnalano alle arteriole locali, via astrociti, la necessità di dilatarsi per fornire l’O2 e il glucosio necessari.
Thomas A.
Longden e colleghi, in uno studio che sarà pubblicato sulla rivista
dell’Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti d’America, hanno
dimostrato che lo stress cronico, fattore patogenetico implicato nello sviluppo
di una vasta gamma di malattie, altera l’accoppiamento
neurovascolare nell’amigdala, un
complesso nucleare di primaria importanza nell’elaborazione della risposta ad
agenti ed eventi stressanti. Lo studio evidenzia che questa disfunzione è
dovuta ad una perdita della funzione “rettificante anomala” dei canali del potassio arteriolari tipo Kir[1], tale
da rendere i vasi meno capaci di rispondere agli ioni K+
vasodilatatori rilasciati dagli astrociti durante i periodi di accresciuta
attività dei neuroni. È probabile che tale alterazione dell’accoppiamento
neurovascolare possa prendere parte, come meccanismo del danno, ai processi patologici
di numerosi disturbi di interesse psichiatrico, neurologico ed internistico (Longden T. A., et al. Stress-induced glucocorticoid signaling
remodels neurovascular coupling through impairment of cerebrovascular inwardly
rectifying K+ channel function. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1401811111,
2014).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente:
Department of Pharmacology and Psychology, University of Vermont, Burlington VT
(USA); Institute of Cardiovascular Sciences, University of Manchester,
Manchester (UK) [editor: Richard W.
Aldrich, The University of Texas at Austin, Austin, TX (USA)].
Lo studio degli effetti dello stress sul cervello è stato tradizionalmente focalizzato sui neuroni, trascurando ciò che accade al microcircolo cerebrale, pertanto il lavoro qui recensito rappresenta una delle rare eccezioni a questa regola. Longden e colleghi, oltre a dimostrare un’alterazione per effetto dello stress dell’accoppiamento neurovascolare - ossia del processo che adegua l’apporto energetico alle necessità fisiologiche dei neuroni - ne individuano un meccanismo molecolare che sarà sicuramente oggetto di ulteriori studi.
I ricercatori hanno indotto in ratti maschi un fenotipo da stress mediante la somministrazione di un paradigma da stress eterotipico 7-d. L’accoppiamento neurovascolare è stato modellato misurando la dilatazione delle arteriole parenchimali in risposta alla stimolazione dei neuroni in sezioni sottili di tessuto cerebrale della regione dell’amigdala.
Dopo lo stress, la dilatazione delle arteriole del parenchima cerebrale conseguente allo stimolo dei neuroni, era grandemente ridotta; e la sperimentazione ha evidenziato anche una diminuita dilatazione di arteriole cerebrali isolate allo stimolo del K+ esterno. Tali rilievi sono compatibili con un difetto funzionale dei canali KIR delle cellule muscolari lisce dei piccoli vasi di tipo arterioso cerebrali, e in particolare dell’amigdala, analizzati in questo studio.
Il lavoro sperimentale ha prodotto altri rilievi coerenti con queste osservazioni:
1) lo stress causava una riduzione nelle arteriole parenchimali dell’mRNA di KIR2.1;
2) lo stress diminuiva la densità della corrente dei KIR nel muscolo liscio;
3) il blocco dei canali KIR nelle sezioni di cervello degli animali sani di controllo, inibiva in maniera significativa l’accoppiamento neurovascolare che, al contrario, nelle sezioni di cervello “stressato” non faceva registrare il cambiamento;
4) la somministrazione di corticosterone per 7 giorni (senza stressors, cioè agenti stressanti) mimava l’alterazione da stress dell’accoppiamento neurovascolare;
5) la somministrazione di RU486 (prima degli agenti stressanti) precludeva l’alterazione da stress dell’accoppiamento neurovascolare.
Il complesso delle osservazioni sperimentali di Longden e colleghi, consente di concludere che lo stress causa un decremento funzionale, mediato da glucocorticoidi, dei canali KIR nei miociti delle arteriole parenchimali dell’amigdala. Questa ridotta funzione rende le arteriole meno reattive al K+ rilasciato dai piedi terminali degli astrociti, durante i fenomeni di accoppiamento neurovascolare, compromettendo l’efficienza di questo processo.
Gli autori dello studio osservano che, in quanto la fedeltà dell’accoppiamento neurovascolare, ossia la precisa corrispondenza fra richiesta neuronica e risposta ematica, è essenziale per la salute dei neuroni, l’alterazione da loro caratterizzata in termini di disfunzione di un canale ionico, potrebbe contribuire alla fisiopatologia di tutti i disturbi che abbiano nello stress una componente rilevante.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza, e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Questi canali del K+ (canali 2TM) presentano la proprietà biofisica della “inward rectification”, inizialmente chiamata “anomalous rectification” (rettificazione anomala), in quanto è l’opposto di quella che si verifica con i canali del potassio classici (6TM K+ channels). Invece di un flusso in entrata di ioni K+ quando la membrana è depolarizzata, i canali del potassio 2TM si chiudono a potenziali positivi di circa – 40 mV e conducono più corrente quando la membrana è iperpolarizzata. Questo comportamento “anomalo” è largamente dovuto ad un blocco voltaggio-dipendente del poro del canale da parte di cationi citoplasmatici, particolarmente Mg2+, e da parte di poliammine, quando la membrana è depolarizzata. Siccome i canali 2TM K+ presentano questa proprietà della “inward rectification” sono anche indicati con il nome di canali Kir (o KIR).