Perché la sclerosi multipla procede più rapidamente negli uomini
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 15 febbraio 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La sclerosi multipla è la malattia demielinizzante più comune del SNC umano[1] e, con una prevalenza di 1:1000 abitanti ed una ratio femmine/maschi di 2 a 1, è considerata la patologia neurologica più frequente fra le giovani donne adulte nel mondo occidentale[2]. La maggiore incidenza nel sesso femminile è nota da molto tempo, ma a proposito delle differenze fra i due sessi nel decorso clinico di questa malattia, primariamente demielinizzante e conseguentemente neurodegenerativa[3], raramente si menziona un rilievo relativamente recente ma bene stabilito e confermato in numerosi campioni: l’evoluzione negli uomini è più rapidamente progressiva.
Le donne, oltre ad un maggior grado di suscettibilità per lo sviluppo della malattia, presentano anche una risposta autoimmune più intensa e massiccia. A fronte di questa osservazione è lecito supporre che la maggiore gravità nel decorso, spesso osservata negli uomini, non sia da mettere in relazione con l’attacco autoimmunitario, pur ritenuto responsabile di una parte considerevole degli eventi patogenetici noti e più ampiamente indagati. Da questa considerazione derivano sia studi avviati sull’ipotesi di lavoro che ridimensiona la componente autoimmunitaria nella patologia della sclerosi multipla, in generale, sia studi volti a determinare una peculiarità sessuale, quanto meno in una parte della fisiopatologia se non nella patogenesi del danno degenerativo nel suo complesso.
Numerosi ricercatori non hanno considerato queste differenze legate al sesso come una particolarità della nostra specie, e le hanno ritenute piuttosto manifestazioni più generali da ricondursi a differenze genetiche riportabili alle coppie di eterocromosomi XX ed XY. Su questa base, alcuni stanno indagando nei modelli animali della malattia il differente impatto dei cromosomi sessuali. Sienmi Du e colleghi dell’Università della California a Los Angeles (UCLA), che da tempo seguono questa pista, in passato hanno dimostrato, in modelli di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), che cellule dei linfonodi sensibilizzate all’autoantigene con cariotipo XX erano più encefalitogene di quelle con cariotipo XY.
Ora, in un
nuovo studio, hanno esaminato gli effetti dei cromosomi sessuali nel sistema
nervoso centrale (SNC) usando chimere del midollo osseo con XX contro SNC XY e
sistemi immuni dello stesso tipo di sesso cromosomico. I topi EAE con SNC XY,
al confronto con gli XX, presentavano una malattia sintomatologicamente più
grave con un grado di neurodegenerazione più elevato nel midollo spinale, nel
cervelletto e nella corteccia cerebrale (Du
S., et al., XY sex chromosome
complement, compared with XX, in the CNS confers greater neurodegeneration
during experimental autoimmune encephalomyelitis. Proceedings of the National Academy of Sciences
USA – Epub ahead of print
doi: 10.1073/pnas.1307091111, 2014).
La provenienza degli autori dello studio
è la seguente: UCLA (University of California at Los Angeles) Multiple
Sclerosis Program; Department of Neurology, David Geffen School of Medicine,
Laboratory of Neuroendocrinology, Brain Research Institute, and Department of
Integrative Biology and Physiology, University of California, Los Angeles, CA (USA).
Gli studi precedenti, condotti anche dagli stessi autori del lavoro qui recensito, avevano mostrato in un modello sperimentale della sclerosi multipla umana, l’encefalomielite autoimmune (EAE, da experimental autoimmune encephalomyelitis), che cellule dei linfonodi con cariotipo sessuale femminile (XX) sensibilizzate all’autoantigene, possedevano una capacità di generare danno del SNC, e dell’encefalo in particolare, maggiore delle cellule omologhe con cariotipo sessuale maschile (XY). Questi studi dimostravano un effetto dei cromosomi sessuali nell’induzione delle risposte immunitarie, ma non riguardavano un ruolo potenziale dei cromosomi sessuali nelle risposte del SNC al danno immuno-mediato. Proprio per studiare questo aspetto, e in particolare le risposte delle principali formazioni encefaliche e spinali al danno mediato dalla risposta immunitaria, Du e colleghi hanno impiegato chimere del midollo osseo XX contro XY, ricostituite con un sistema immunitario comune di un tipo di sesso cromosomico.
I ricercatori hanno rilevato che i topi affetti da EAE con un complemento cromosomico XY nel loro SNC, al confronto con i roditori omologhi XX, presentavano un quadro più grave sia in termini di manifestazioni sintomatologiche emergenti, sia in termini di neuropatologia. Il rilievo oggettivo del danno neurodegenerativo evidenziava un maggiore interessamento della corteccia cerebrale; lesioni del cervelletto più marcate ed evidenti; focolai più estesi nelle strutture del midollo spinale.
Su questa base, l’interesse è stato rivolto a un “gene candidato” del cromosoma X, il toll-like receptor 7. L’analisi, che ha posto in relazione l’espressione genica regionale con i rilievi morfologici di normalità e patologia, ha rivelato elementi di notevole interesse. In estrema sintesi: nei neuroni della corteccia cerebrale, l’espressione del toll-like receptor 7 era più alta nei topi con un SNC XY, rispetto a quelli con un SNC XX; dato coerente con il ruolo neurodegenerativo dimostrato e confermato del toll-like receptor 7 nei neuroni.
La sperimentazione nel suo complesso, per il cui dettaglio si rimanda al testo del lavoro originale, presenta degli esiti dai quali si desume che gli effetti dei cromosomi sessuali sulla neurodegenerazione nel SNC vanno in direzione opposta a quelli esercitati sulle risposte immunitarie e possono in tal modo, se non proprio spiegare, indicare la via da percorrere per comprendere il perché di una più grave e rapida progressione verso la disabilità nel sesso maschile, che presenta una maggiore resistenza di quello femminile allo sviluppo della sclerosi multipla.
Concludendo questa recensione, si vuol sottolineare che lo studio di Sienmi Du e colleghi è fra i pochi che forniscono una dimostrazione diretta degli effetti dei cromosomi sessuali sui processi neurodegenerativi di una malattia neurologica clinicamente ed epidemiologicamente rilevante come la sclerosi multipla.
L’autrice della nota, che
ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la collaborazione nella redazione
del testo, invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso
che compaiono sul sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Staugaitis S. M. & Trapp B. D.,
Diseases Involving Myelin (pp.
691-704), in “Basic Neurochemistry” (Brady, Siegel, Albers, Price, editors), p. 692, Academic Press,
Elsevier, 2012.
[2] Cfr. Kettenmann & Ransom (eds.) Neuroglia, p. 785, Oxford University Press, New York 2013.
[3] Studi istochimici su campioni di lesioni attive hanno suggerito questa suddivisione: 1) demielinizzazione mediata da cellule T; 2) demielinizzazione mediata da anticorpi; 3) morte primaria degli oligodendrociti con apoptosi; 4) morte primaria degli oligodendrociti senza apoptosi (Lucchinetti et al., 2000). Molti ritengono che la degenerazione degli oligodendrociti possa precedere in ogni caso la risposta infiammatoria (Henderson et al., 2009).