Trasmissione sinaptica regolata da lipidi di membrana
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 08 febbraio 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Le sinapsi, ossia le strutture di giunzione specializzate per la neurotrasmissione fra cellule nervose, costituiscono la componente strutturale che più di altre rende evidente la straordinarietà del nostro sistema nervoso centrale, come è solito dire il nostro presidente, che nelle lezioni introduttive per i soci più giovani, descrive in numeri gli aspetti più significativi. Eccone qualcuno: un neurone medio forma e riceve da 1.000 a 10.000 connessioni sinaptiche; in un cervello umano si contano almeno 1011 neuroni, che formano perciò, nel loro insieme, da 1014 a 1015 connessioni sinaptiche. Nella nostra galassia si contano 100 miliardi di stelle: le sinapsi del nostro cervello sono 1000 volte più numerose; in altre parole, vi sono tante sinapsi nel nostro cervello quante stelle in mille galassie come la nostra messe insieme. Se pensiamo al numero di neurotrasmettitori, di recettori e di processi di regolazione dell’attività sinaptica, comprendiamo su quali basi vaste e complesse si fonda l’attività dell’organo che è stato definito l’oggetto più complesso dell’universo.
In neurobiologia molecolare, i meccanismi e le molecole che influenzano e regolano la neurotrasmissione sono oggetto della massima attenzione, sia per ragioni inerenti al progresso delle conoscenze nella fisiologia delle sinapsi e della propagazione dei messaggi fra neuroni, sia perché le scoperte in questo campo possono fornire indicazioni più generali per penetrare la “logica molecolare” seguita dalla natura per perseguire gli obiettivi funzionali indotti dalle pressioni selettive.
L’importanza delle sinapsi in chiave evoluzionistica e, dunque, per la sopravvivenza delle specie animali, è tale che non meraviglia l’esistenza, per l’ottimizzazione della loro funzione, di una pluralità di processi che vanno dalla regolazione dell’espressione genica dei recettori e degli enzimi dei neurotrasmettitori, alla potatura dei dendriti e ad altre forme di modificazione strutturale. Oggi sono noti molti meccanismi attinenti al rilascio dei neurotrasmettitori, che viene regolato anche mediante l’attività neurale stessa, e si sa che una cellula post-sinaptica deve integrare migliaia di impulsi presinaptici, che implicano sia la segnalazione mediata da recettori ionotropici, sia quella mediata da recettori metabotropici. Il quadro dei fattori che influenzano la forza, l’ampiezza, l’efficienza, la frequenza e la plasticità sinaptica, con una continua formazione di memorie e un continuo rimodellamento di apprendimenti, è sempre più ricco e complesso, e i risultati dell’intenso lavoro sperimentale svolto da molti gruppi in questi anni, impone una vigile attenzione per un costante aggiornamento.
Un lavoro recente, condotto da Mario Carta e colleghi, ha indagato il ruolo dell’acido arachidonico sull’attività dei canali ionici Kv in funzione dell’attività sinaptica.
All’inizio degli studi sulla regolazione sinaptica, probabilmente pochi ricercatori avrebbero immaginato di doversi occupare di piccole molecole lipidiche della membrana, ed un numero ancora minore avrebbe pensato in particolare all’acido arachidonico; tuttavia, l’emergere di questi nuovi connotati molecolari della gestione dei processi legati alla neurotrasmissione, è coerente con quanto recentemente ha osservato il nostro presidente: “…il concorso di specie molecolari diverse alla realizzazione di un obiettivo fisiologico comune, ci ricorda che le risposte adattative dell’organismo, per quanto selettive e specializzate, non sono mai reazioni isolate di un piccolo sottosistema biologico o, addirittura, di una singola molecola.”[1]
Lo studio di
Carta e colleghi è stato motivato da osservazioni relative all’applicazione di
lipidi esogeni, derivati dalla membrana, apparentemente in grado di regolare i
canali Kv. Gli esiti della sperimentazione sono veramente degli di nota (Carta M., et al., Membrane Lipids Direct Modulation of Presynaptic Potassium
Channels. Neuron – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.neuron.2013.12.028, in print by 2014).
La provenienza degli autori dello studio è la seguente: University of Bordeaux, Interdisciplinary Institute for Neuroscience CNRS UMR 5297, Bordeaux, (Francia); EMBL Heidelberg, Heidelberg (Germania); Institut Jacques Monod, UMR 7592, CNRS e INSERM ERL U950, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris (Francia).
Studi biofisici e di biologia molecolare hanno rivelato l’esistenza di una enorme varietà di canali del potassio nei neuroni. Una parte è regolata dal ligando, ma la massima parte è costituita da molecole sensibili al voltaggio transmembrana. Come è noto, hanno numerose funzioni, ma il ruolo principale è stabilizzare il potenziale di membrana ad un valore approssimato al potenziale del potassio di Nernst (VK). Quando è stata determinata la loro struttura, si è deciso di distinguerli in base al numero di passaggi che la molecola compie attraverso la membrana, che possono essere due, quattro o sei: 2TM, 4TM e 6TM. Ciascuno di questi gruppi può essere ulteriormente suddiviso; il gruppo 6TM, il più numeroso e quello che maggiormente ci interessa, è ripartito in 6 famiglie: Kv, KCNQ, Eag-like e tre tipi regolati da ligando.
I canali del potassio regolati dal voltaggio (Kv) sono implicati nel processo di ripolarizzazione conseguente alla propagazione del potenziale d’azione lungo la membrana delle cellule eccitabili. È stato dimostrato sperimentalmente che l’applicazione di lipidi esogeni derivati dalla membrana, quali l’acido arachidonico, è in grado di regolare l’apertura dei canali Kv. Su questa base si è ipotizzato un possibile ruolo naturale di queste molecole; in particolare, ci si è chiesto se i lipidi derivati dalla membrana, in condizioni fisiologiche, abbiano un impatto sulla codifica neurale mediante questo meccanismo.
Mario Carta e colleghi hanno messo a punto gli esperimenti necessari a verificare questa ipotesi rilevando, specificamente, che l’acido arachidonico rilasciato in una modalità attività-dipendente dalle cellule piramidali post-sinaptiche della regione CA3 dell’ippocampo, agisce come un messaggero retrogrado, inducendo una consistente facilitazione, della durata di vari minuti, della trasmissione sinaptica delle fibre muscoidi di quest’area. L’osservazione ha evidenziato che l’acido arachidonico agisce ampliando i potenziali d’azione presinaptici attraverso la diretta modulazione dei canali Kv.
Questa forma di plasticità a breve termine può essere indotta quando le cellule post-sinaptiche si attivano secondo patterns fisiologicamente rilevanti, e stabilisce la soglia per l’induzione della forma presinaptica di potenziamento di lungo termine (LTP) delle sinapsi delle fibre muscoidi dell’ippocampo.
In estrema sintesi, gli esiti della sperimentazione possono essere schematizzati in quattro punti:
1) l’acido arachidonico agisce come messaggero retrogrado per le sinapsi ippocampali;
2) il rilascio attività-dipendente dell’acido arachidonico potenzia la trasmissione sinaptica;
3) l’acido arachidonico agisce inibendo i canali del K+ regolati dal voltaggio a sede presinaptica;
4) la plasticità a breve termine mediata dall’acido arachidonico abbassa la soglia per il potenziamento di lungo termine (LTP) presinaptico.
Sulla base di queste evidenze di può dedurre che la modulazione diretta dei canali del potassio Kv, mediante il rilascio di lipidi, costituisce un meccanismo fisiologico per la “sintonia fine” della trasmissione sinaptica.
L’autrice della nota, che
ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la collaborazione nella redazione
del testo, invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso
che compaiono sul sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Perrella G., Domande senza risposte e risposte in cerca di domande: gli esiti imprevedibili della ricerca sulle funzioni cerebrali (relazione tenuta a Firenze il 14 settembre 2013 al convegno “Le nuove frontiere delle neuroscienze”, organizzato dalla HUA for Neuroscience), p. 6.